Надо Знать

добавить знаний



Дезоксирибонуклеиновая кислота



План:


Введение

Структура части двойной спирали ДНК

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) - один из двух типов природных нуклеиновых кислот, обеспечивающих хранение, передачу из поколения в поколение и реализацию генетической программы развития и функционирования живых организмов. Основная роль ДНК в клетках - долговременное хранение информации о структуре РНК и белков.

В клетках эукариот (например, животных, растений или грибов) ДНК находится в ядре клетки в составе хромосом, а также в некоторых клеточных органеллах ( митохондриях и пластидах). В клетках прокариот ( бактерий и архей) кольцевая или линейная молекула ДНК, так называемый нуклеоид, находится в цитоплазме и прикреплена изнутри к клеточной мембраны. У них и у низших эукариот (например дрожжей) встречаются также небольшие автономные кольцевые молекулы ДНК, называемые плазмиды. Кроме того, одно-или двухцепочечной молекулы ДНК могут образовывать геном ДНК- вирусов.

С химической точки зрения, ДНК - это длинная полимерная молекула, состоящая из повторяющихся блоков - нуклеотидов. Каждый нуклеотид состоит из азотистого основания, сахара ( дезоксирибозы) и фосфатной группы (или гомологической арсеноиднои). Связи между нуклеотидами в цепи образуются за счет дезоксирибозы и фосфатной группы. В подавляющем большинстве случаев (кроме некоторых вирусов, содержащих одноцепочечную ДНК) макромолекула ДНК состоит из двух цепей, ориентированных азотистыми основаниями друг к другу. Эта двухцепочечная молекула спираль. В целом структура молекулы ДНК получила название ?двойной спирали?.

В ДНК встречается четыре вида азотистых оснований ( аденин, гуанин, тимин и цитозин) (исключение составляют случаи поздних модификаций нуклеотидов, например метилирования). Азотистые основания одной из цепей соединены с азотистыми основаниями другой цепи водородными связями согласно принципу комплементарности : аденин соединяется только с тимином, гуанин - только с цитозином. Последовательность нуклеотидов позволяет ?кодировать? информацию о различных типах РНК, наиболее важными из которых являются информационные, или матричные ( мРНК), рибосомальные ( рРНК) и транспортные ( тРНК). Все эти типы РНК синтезируются на матрице ДНК (то есть за счет копирования последовательности ДНК в последовательность макромолекулы, синтезируется) в процессе транскрипции и принимают участие в биосинтезе белков (процессе сплайсинга и трансляции). Кроме кодирующих последовательностей, ДНК клетки содержит последовательности, выполняющие регуляторные и структурные функции. Участки кодирующей последовательности вместе с регуляторными участками называются генами.

В геномах эукариот содержатся также длинные последовательности без очевидной функции (некодирующие последовательности, интроны). Также в составе генома достаточно распространены генетические паразиты - транспозоны и вирусные или похожие на них последовательности.

Расшифровка структуры ДНК (выполнена в 1953 году) стала одним из поворотных моментов в истории биологии. За выдающийся вклад в это открытие Фрэнсису Крику, Джеймсу Ватсону и Морис Уилкинс была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине 1962 года.


1. История исследования

ДНК была открыта Иоганном Фридрихом Мишером в 1869 году. Сначала новая вещество получило название нуклеиновые, а позже, когда Мишер определил, что эта вещество обладает кислотными свойствами, вещество получило название нуклеиновая кислота [1]. Биологическая функция новооткрытой вещества была неясна, и долгое время ДНК считалась запасником фосфора в организме. Более того, даже в начале 20 века многие биологи считали, что ДНК не имеет никакого отношения к передаче информации, поскольку строение молекулы, по их мнению, была очень однообразной и не могло содержать закодированную информацию.

Постепенно было доказано, что именно ДНК, а не белки, как считалось ранее, является носителем генетической информации. Одними из первых решающих доказательств стали эксперименты О. Эвери, Колина Мак-Леода и Маклин Мак-Карти (1944 год) с трансформации бактерий. Им удалось показать, что за так называемую трансформацию (приобретение болезнетворных свойств безвредной культурой в результате добавления к ней мертвых болезнетворных бактерий) соответствует выделена из пневмококков ДНК. Эксперимент американских ученых Альфреда Херши и Марты Чейз (1952 год) с меченными радиоактивными изотопами белками и ДНК бактериофагов показали, что в зараженную клетку передается только нуклеиновая кислота фага, а новое поколение фага содержит такие же белки и нуклеиновую кислоту, как и первоначальный фаг [2].

До 50-х годов 20 века точное строение ДНК, как и способ передачи наследственной информации, оставалось неизвестным. Хотя и было доподлинно известно, что ДНК состоит из нескольких цепочек, в свою очередь состоят из нуклеотидов, никто не знал точно, сколько этих цепочек и как они соединены.

Структура двойной спирали ДНК была предложена Фрэнсисом Криком и Джеймсом Уотсоном в 1953 году на основе рентгеноструктурных данных, полученных Морисом Уилкинсом и Розалинд Франклин, и "Правил Чаргаффа", согласно которым в каждой молекуле ДНК соблюдаются строгие соотношения, связывающие между собой количество азотистых оснований разных типов [3]. Позже предложенная Уотсоном и Криком модель строения ДНК была доказана, а их работа отмечена Нобелевской премией по физиологии и медицине 1962 года. Среди получателей не было Розалинды Франклин, умерла в то время, поскольку премия не присуждается посмертно [4].

В известном докладе 1957 года, Крик очертил основы так называемой "Центральной догмы" молекулярной биологии, которая предусматривает взаимоотношения между ДНК, РНК и белками, и сформулировал "Адаптерные гипотезу" [5]. Окончательное подтверждение механизма копирования, предложенного на основе спиральной структуры, было получено в 1958 году с помощью эксперимента Мезельсоном-Сталя [6]. Дальнейшие работы Крика и его лаборатории показали, что генетический код основывается на тройках основ, которые не перекрываются, кодонах, что позже позволило Гари Гобинд Хоран, Роберту Холли и Маршалл Ниренберг расшифровать генетический код [7]. Эти открытия обозначающие начало молекулярной биологии.


2. Структура молекулы

2.1. Нуклеотиды

Adenine.svg Guanine chemical structure.png Thymine chemical structure.png Cytosine chemical structure.png AMP chemical structure.png
Аденин Гуанин Тимин Цитозин Аденозинмонофосфат
Структуры гетероциклических оснований и аденозинмонофосфата (AMP)

Дезоксирибонуклеиновая кислота является биополимеры ( полианионов), мономерами которого являются нуклеотиды [8] [9]. Каждый нуклеотид состоит из остатка фосфорной кислоты, присоединенного по 5'-положению к сахара дезоксирибозы, в который через гликозидной связи (CN) за 1'-положению присоединена одна из четырех азотистых оснований. Именно наличие характерного сахара и составляет одну из главных различий между ДНК и РНК, зафиксированную в названиях этих нуклеиновых кислот (в состав РНК входит сахар рибоза) [10]. Пример нуклеотида - аденозинмонофосфат - где основа, присоединена к фосфата и рибозы, это аденин, показан на рисунке.

Исходя из структуры молекул, основы, входящие в состав нуклеотидов, разделяют на две группы: пуриновые ( аденин [A] и гуанин [G]), образованные сопряженными пяти-и шестичленным гетероциклами и пиримидиновые ( цитозин [C] и тимин [T]) - образованы одним шестичленным гетероциклом [11].

Как исключение, например, в бактериофага PBS1, в ДНК встречается пятый тип основ - урацил (U), пиримидиновых оснований, что обычно входит в состав РНК вместо тимина и отличается от тимина отсутствием метильной группы на кольце [12]. Следует отметить, что тимин и урацил не так строго приурочены к ДНК и РНК соответственно, как это считалось ранее. Так, после синтеза некоторых молекул РНК значительное число урацил в этих молекулах метилюется с помощью специальных ферментов, превращаясь в тимин. Это происходит в транспортных и рибосомных РНК [13].


2.2. Двойная спираль

Анимация структуры фрагмента ДНК. Основы расположены горизонтально между двумя спиральными цепочками. Увеличенная версия [14]

Полимер ДНК имеет довольно сложную структуру. Нуклеотиды ковалентно соединены между собой в длинные полинуклеотидные цепочки. Эти цепочки в подавляющем большинстве случаев (кроме некоторых вирусов, имеющих одноланцюжковий ДНК-геном), в свою очередь, попарно объединяются с помощью водородных связей в структуру, получившую название двойной спирали [3] [10]. Фосфатные группы формируют фосфодиестерни связи между третьим и пятым атомами углерода соседних молекул дезоксирибозы, в результате взаимодействия между 3-гидроксильной (3-ОН) группой одной молекулы дезоксирибозы и 5-фосфатной группой (5-РО 3) другой. Асимметричные конце цепочки ДНК называются 3 '(три-прайм) и 5 ​​"(пять-прайм). Полярность цепочки играет важную роль при синтезе ДНК (удлинение цепочки возможно только путем присоединения новых нуклеотидов к свободному 3 'концу).

Как уже было сказано выше, у подавляющего большинства живых организмов ДНК состоит не из одного, а из двух полинуклеотидных цепочек. Эти два длинные цепочки закручены одна вокруг другой в виде двойной спирали стабилизируется водородными связями, которые образуются между возвращенными друг к другу азотистыми основаниями цепочек, входящих в нее. В природе эта спираль, обычно, правозакручена. Направления от 3 'конца до 5' конца в двух цепочках, из которых состоит молекула ДНК, противоположные (цепочки "антипараллельно" друг другу).

Ширина подвійної спіралі в її найпоширенішій B-формі становить від 22 до 24 ?, або 2,2 - 2,4 нм, а довжина кожного нуклеотида 3,3 ? (0,33 нм) [15]. Довжина всієї молекули залежить від виду організму, та може складати від десятків мікрон у деяких вірусів до кількох метрів (в одній хромосомі) у деяких рослин. Подібно до того, як в гвинтових сходах збоку можна побачити сходинки, на подвійній спіралі ДНК в проміжках між фосфатним остовом молекули можна бачити ребра основ, кільця яких розташовані в площині, перпендикулярній до подовжньої осі макромолекули.

У подвійній спіралі розрізняють малу (12 ?) і велику (22 ?) борозенки [16]. Білки, наприклад, фактори транскрипції, які приєднуються до певних послідовностей в дволанцюжковій ДНК, зазвичай взаємодіють з краями основ у великій борозенці, де вони доступніші [17].


2.3. Утворення зв'язків між основами

GC DNA base pair uk.svg
AT DNA base pair uk.svg
Наверху: пара основ GC. Внизу: пара основ AT. Водневі зв'язки показані як пунктирні лінії.

Кожна основа на одному з ланцюжків зв'язується з однією певною основою на іншому ланцюжку. Таке специфічне зв'язування називається комплементарним. Пуринові основи комплементарні піримідиновим (тобто, здатні до утворення водневих зв'язків з ними): аденін утворює зв'язки тільки з тиміном, а цитозин - з гуаніном. У подвійній спіралі ланцюжки також зв'язані за допомогою гідрофобної взаємодії і стекінгу, які не залежать від послідовності основ ДНК [18].

Комплементарність подвійної спіралі означає, що інформація, що міститься в одному ланцюжку, міститься і в іншому ланцюжку. Оборотність і специфічність взаємодій між комплементарними парами основ важлива для реплікації ДНК і решти всіх функцій ДНК в живих організмах.

Оскільки водневі зв'язки нековалентні, вони легко розриваються і відновлюються. Ланцюжки подвійної спіралі можуть розходитися як замок-змійка під дією ферментів (гелікази) або при високій температурі [19].

Різні пари основ утворюють різну кількість водневих зв'язків. AT зв'язані двома, GC - трьома водневими зв'язками, тому на розрив GC потрібно більше енергії. Відсоток GC пар і довжина молекули ДНК визначають кількість енергії, необхідної для дисоціації ланцюжків: довгі молекули ДНК з великим вмістом GC більш "тугоплавкі" [20].


2.4. Альтернативні форми подвійної спіралі

В залежності від концентрації іонів і нуклеотидного складу молекули, подвійна спіраль ДНК у живих організмах існує в різних формах. На малюнку (зліва направо) представлені A, B і Z форми

ДНК може існувати в кількох можливих конформаціях. Зараз ідентифіковані та описані такі: A-ДНК, B-ДНК, C-ДНК, D-ДНК [21], E-ДНК [22], H-ДНК [23], L-ДНК [21], P-ДНК [24] і Z-ДНК [25] [26]. Проте, тільки A-, B- і Z- форми ДНК спостерігалися в природних біологічних системах. Конформація, яку приймає ДНК, залежить від послідовності ДНК, величини та напрямку суперскрученості, хімічних модифікації основ і концентрації хімічних речовин у розчині, перш за все концентрацій іонів металів і поліамінів [27]. Із всіх конформацій, B-форма, описана вище, є найзагальнішою формою за умов, що властиві більшості клітин [28]. Альтернативні конформації подвійної спіралі відрізняються своєю геомертією та розмірами.

A-форма - ширша правостороння спіраль, з дрібнішою і ширшою малою борозенкою і вужчою і глибшою великою борозенкою. Ця форма зустрічається за нефізіологічними умовами в зневоднених зразках ДНК, крім того вона, ймовірно, зустрічається в живих клітинах у гібридних комплексах ланцюжків ДНК і РНК, та в комплексах ферментної ДНК [29] [30]. Сегменти ДНК із хімічно зміненими (метильованими) основами можуть проходити через більші конформаційні зміни і приймають Z-форму. Тут, ланцюжки закручаються в ліву подвійну спіраль, на відміну від правої спіралі B-форми [31]. Ці структури можуть розпізнаватися специфічними Z-ДНК зв'язуючими білками і можуть бути залучені до регуляції транскрипції [32].


2.5. Суперскрученість

Якщо узятися за кінці мотузки і почати скручувати їх у різні боки, вона стає коротшою і на мотузці утворюються великі "супервитки". Також може бути суперскручена й ДНК. У звичайному стані ланцюжок ДНК робить один оберт на кожні 10,4 основ, але в суперскрученому стані спіраль може бути згорнута тугіше або розплетена [33]. Виділяють два типи суперскрученості: позитивну - у напрямі нормальних витків, при якому основи розташовані ближче одна до одної; і негативну - в протилежному напрямку. У природі молекули ДНК зазвичай перебувають в стані негативної суперскрученості, який вноситься ферментами, - топоізомеразами [34]. Ці ферменти вилучають додаткову скрученість, що виникає в ДНК в результаті транскрипції и реплікації [35].


2.6. Структури на кінцях хромосом

Структура теломер. Зеленим кольором позначений іон металу, хелатований в центрі структури [36]

На кінцях лінійних хромосом є спеціалізовані структури ДНК, що називаються теломерами. Основна функція цих ділянок - підтримка цілісності кінців хромосом [37]. Оскільки звичайна ДНК-полімераза не може реплікувати 3'-кінці хромосом, спеціальний фермент - теломераза - після кожного поділу клітини додає до хромосом повторювані ділянки ДНК, теломери.

Теломери також захищають кінці ДНК від деградації екзонуклеазами і запобігають активації систем репарації, які запускаються у відповідь на розриви ДНК [38].

У клітинах людини теломери зазвичай представлені одноланцюжковою ДНК і складаються з декількох тисяч одиниць послідовності TTAGGG, що повторюються [39]. Ці послідовності з високим вмістом гуаніну стабілізують кінці хромосом, формуючи дуже незвичайні структури, які називають G-квадруплексами і які складаються з чотирьох, а не двох взаємодіючих основ. Чотири гуанінових основи, всі атоми яких знаходяться в одній площині, утворюють пластинку, стабілізовану водневими зв'язками між основами і хелатованим у центрі іоном металу (найчастіше калію). Ці пластинки складаються стопкою одна над іншою [40].

На кінцях хромосом можуть утворюватися і інші структури: основи можуть бути розташовані в одному ланцюжку або в різних паралельних ланцюжках. Окрім цих структур "стопок", теломери формують великі петлеподібні структури, звані Т-петлі або теломерні петлі. У них одноланцюжкова ДНК розташовується у вигляді широкого кільця, стабілізованого теломерними білками [41]. У кінці Т-петлі одноланцюжкова теломерна ДНК приєднується до дволанцюжкової ДНК, порушуючи спаровування ланцюжків у цій молекулі й утворюючи зв'язки з одним із ланцюжків. Це триланцюжкове утворення називається D-петлею (від англ. displacement loop ) [40].


3. Хімічні модифікації

3.1. Метилювання ДНК

Cytosin.svg 5-Methylcytosine.svg Thymin.svg
Цитозин 5-метилцитозин тимін
Структура цитозину з та без 5-метильної групи. Після дезамінування 5-метилцитозин має таку ж саме стркутуру, як і тимін

За певних умов основи ДНК піддаються хімічним модифікаціям, які можуть бути успадковані без заміни послідовності ДНК, і, таким чином, є частиною епігенетичного коду. Найпоширенішим і найкраще описаним механізмом хімічних модифікацій є метилювання основ ДНК, цитозину у еукаріотів та цитозину і аденіну у бактерій.

Метилювання ДНК виявлене у всіх клітинах еукаріотів, проте середній рівень метилювання відрізняється у різних організмів, так у нематоди Caenorhabditis elegans метилювання цитозину майже не спостерігається, а у хребетних виявлений високий рівень метилювання - до 1 % [42]. Відомо, що рівень метилювання цитозину впливає на експресію генів : ділянки гетерохроматину (що характеризуються відсутністю або низьким рівнем транскрипції) корелюють із рівнем метилювання. Наприклад, метилювання цитозину з утворенням 5-метилцитозину важливе для інактивації Х-хромосоми [43];;. Незважаючи на біологічну роль, 5-метилцитозин може спонтанно дезамінуватися, перетворюючись на тимін, тому метильований цитозин є джерелом підвищеного числа мутацій [44].

Крім контролю експресії генів та, в результаті, контролю клітинного циклу [45], бактерії використовують метилювання аденіну і цитозину для захисту проти патогенів у складі рестрикційно-модифікаційної системи.

Іншим добре описаним типом модифікацій основ є глікозування урацилу з утворенням "J-основи" в кінетопластидах [46].


3.2. Пошкодження ДНК

Інтеркальована хімічна сполука, що знаходиться в середині спіралі ДНК, - бензопірен, основний мутаген тютюнового диму [47].

ДНК може пошкоджуватись різноманітними мутагенами, до яких належать окислюючі й алкілюючі речовини, а також високоенергетична електромагнітна радіація - ультрафіолетове й рентгенівське випромінювання. Тип пошкодження ДНК залежить від типу мутагена. Наприклад, ультрафіолет пошкоджує ДНК шляхом появи в ній димерів тиміну, які утворюються при формуванні ковалентних зв'язків між сусідніми основами [48].

Активні форми кисню, наприклад "вільні" радикали або перекис водню призводять до кількох типів пошкодження ДНК, включаючи модифікації основ, особливо гуанозину, а також дволанцюжкові розриви в ДНК [49]. За деякими оцінками у кожній клітині людини близько 500 основ пошкоджуються окислюючими сполуками щодня [50] [51]. Серед різних типів пошкоджень найнебезпечніші - дволанцюжкові розриви, тому що вони важко репаруються і можуть призвести до втрат ділянок хромосом (делецій) і транслокацій.

Багато молекул мутагенів вставляються (інтеркалюються) між двома сусідніми парами основ. Більшість цих сполук, наприклад, бромистий етидій, дауноміцин, доксорубіцин і талідомід, мають ароматичну структуру. Для того, щоб ароматична сполука могла вміститися між основами, вони повинні розійтися, розплітаючи й порушуючи структуру подвійної спіралі. Ці зміни в структурі ДНК перешкоджують транскрипції і реплікації, викликаючи мутації. Тому інтеркалюючі речовини часто є канцерогенами, найвідоміші з яких - бензопірен, акридини, афлатоксини і бромистий етидій [52] [53] [54]. Попри ці негативні властивості, в силу своєї здатності пригнічувати транскрипцію і реплікацію ДНК, деякі речовини, що інтеркалюють до ДНК, використовуються в хіміотерапії для пригнічення швидкого росту ракових клітин [55].


4. Біологічна роль ДНК

ДНК є носієм генетичної інформації, записаної у вигляді нуклеотидної послідовності за допомогою генетичного коду. З молекулами ДНК зв'язані дві основоположні властивості живих організмів - спадковість і мінливість. У ході процесу, що називається реплікацією ДНК, утворюються дві копії початкового ланцюжка, які успадковуються дочірніми клітинами при поділі. Клітини, що утворилися таким чином, будуть генетично ідентичними. Генетична інформація, потрібна для життєдіяльності клітини, зчитується при експресії генів. У більшості випадків вона використовується для біосинтезу білків у процесах транскрипції (синтезу молекул РНК на матриці ДНК) і трансляції (синтезу білків на матриці РНК).

Послідовність нуклеотидів "кодує" інформацію про різні типи РНК: кодуючі - матричні або інформаційні (мРНК) - та некодуючі - рибосомальні (рРНК), транспортні (тРНК), каталітичні та інші. Всі ці типи РНК синтезуються на основі ДНК у процесі транскрипції. Їхня роль у біосинтезі білків та інших процесах життєдіяльності клітини різна. Матрична РНК містить інформацію про послідовність амінокислот у білку, рибосомальні РНК служать основою для рибосом (складних нуклеопротеїнових комплексів, основна функція яких - збірка білка з окремих амінокислот на основі мРНК), транспортні РНК доставляють амінокислоти до місця збірки білків - в активний центр рибосоми, що рухається по мРНК.


4.1. Структура геному

ДНК геному бактеріофага: фотографія під трансмісійним електронним мікроскопом.

ДНК більшості природних геномів має дволанцюжкову структуру - або лінійну (у еукаріотів, деяких вірусів і окремих видів бактерій), або кільцеву (у більшості бактерій та архей, хлоропластів і мітохондрій). Лінійну одноланцюжкову ДНК містять деякі віруси, у тому числі бактеріофаги.

У клітинах еукаріотів ДНК розташовується головним чином в ядрі у вигляді набору хромосом. ДНК бактерій та архей зазвичай представлена однією кільцевою молекулою ДНК, розташованою в цитоплазмі у вигляді утворення неправильної форми, що називається нуклеоїдом [56].

Генетична інформація геному складається з генов. Ген - одиниця передачі спадковій інформації, що має вигляд безперервної ділянки ДНК і впливає на певну характеристику організму. Ген містить відкриту рамку зчитування, яка транскрибуєтся, а також регуляторні послідовності, наприклад, промотори і енхансери, які контролюють експресію відкритих рамок зчитування.

У багатьох організмах тільки мала частина загальної послідовності геному кодує білки. Так тільки близько 1,5 % геному людини складається з кодуючих білок екзонів, а понад 50 % ДНК складається з повторюваних некодуючих послідовностей ДНК [57]. Причини існування такої великої кількості некодуючої ДНК в еукаріотичних геномах і величезна різниця в розмірах геномів (C-значення) - одна з нерозв'язаних наукових загадок [58].


4.2. Послідовності генома, що не кодують білок

Традиційно некодуючі послідовності ДНК, за винятком промоторів, що безпосередньо передують відкритим рамкам зчитування, розглядалися як "сміттєва ДНК" (англ. junk DNA ). Проте зараз накопичується дедалі більше даних, що суперечать цій ідеї, й свідчать про різноманітні корисні функції цих послідовностей. Теломери і центромери містять мале число генів, але вони важливі для функціонування і стабільності хромосом [38] [59]. Розповсюджена форма некодуючих послідовностей людини - псевдогени, копії генів, інактивовані в результаті мутацій [60]. Ці послідовності є чимось подібним до молекулярних скам'янілостей, хоча іноді вони можуть служити початковим матеріалом для дуплікації і подальшої дивергенції генів [61].

Інший тип некодуючої ДНК, що однак транскрибується в РНК - інтрони. Інтрони також є джерелом різноманітності білків в організмі, бо можуть використовуватися як "лінії розрізу і склеювання" при альтернативному сплайсингу [62]. Нарешті, некодуючі білок послідовності ДНК можуть кодувати допоміжні клітинні РНК, наприклад малі ядерні РНК [63]. Недавнє дослідження транскрипції геному людини показало, що 10 % геному дає початок поліаденільованим РНК [64], а дослідження геному миші показало, що 62 % його транскрибується [65].


4.3. Транскрипція і трансляція

Генетична інформація, закодована в ДНК, повинна бути прочитана і зрештою виражена в синтезі різних біополімерів, з яких складаються клітини. Послідовність основ у ланцюжку ДНК безпосередньо визначає послідовність основ у РНК, на яку вона "переписується" в процесі, що називається транскрипцією. У випадку мРНК, ця послідовність визначає амінокислоти білка. Співвідношення між нуклеотидною послідовністю мРНК і амінокислотною послідовністю білків визначається правилами трансляції, які називаються генетичним кодом. Генетичний код складається із кодонів, тринуклеотидних послідовностей (наприклад АСТ, САG, ТТТ тощо), що безпосередньо слідують одна за одною.

При транскрипції нуклеотиди гену копіюються на РНК, що синтезується РНК-полімеразою. Ця копія у разі мРНК декодується рибосомою, яка "зчитує" послідовність мРНК, здійснюючи спаровування матричної РНК з ділянками транспортних РНК, комплексів РНК і амінокислот у процесі трансляції. Оскільки в тринуклеотидних комбінаціях використовуються 4 основи, всього можливі 64 кодони (4 3 комбінації). Кодони кодують 20 стандартних амінокислот, кожній з яких у більшості випадків відповідає більш ніж один кодон. Один з трьох кодонів, які розташовуються в кінці мРНК, не кодує амінокислоту і визначає кінець білка, це "стоп" або "нонсенс" кодони (у більшості організмів ТАА, ТGА, ТАG).


4.4. Реплікація

Поділ клітини необхідний для розмноження одноклітинних і росту багатоклітинних організмів, але до поділу клітина повинна подвоїти геном, щоб дочірні клітини містили ту ж генетичну інформацію, що і початкова клітина. ДНК подвоюється у процесі реплікації, що протікає за напівконсервативним механізмом: два ланцюжки розділяються, і потім кожна комплементарна послідовність ДНК відтворює для себе пару за допомогою ферменту ДНК-полімераза. Цей фермент будує полінуклеотидний ланцюжок, знаходячи правильний нуклеотид через комплементарне спаровування основ і приєднуючи його до зростаючого ланцюжка. ДНК-полімераза, що здійснює більшу частину синтезу (Pol III прокаріотів або Pol δ еукаріотів) не може розпочати синтез нового ланцюжка, а тільки нарощує вже існуючий, тому вона потребує наявності праймерів, ділянок ДНК, синтезованих за допомогою спеціальної РНК-полімерази праймази. Оскільки ДНК-полімерази можуть будувати ланцюжок тільки у напрямку 5' → 3', для копіювання антипаралельних ланцюжків використовуються складні механізми із залученням великої кількості білків [66].


5. Взаємодія з білками

Взаимодействие фактора транскрипції STAT3 з ДНК (показана у вигляді синьої спіралі)

Всі функції ДНК залежать від її взаємодії з білками. Взаємодії можуть бути як неспецифічними, коли білок приєднується до будь-якої молекули ДНК, або залежати від наявності особливої послідовності. Ферменти також можуть взаємодіяти з ДНК. Найважливіші з них - полімерази, що копіюють послідовність основ ДНК на РНК у процесі транскрипції, а також на нову ДНК при синтезі нового ланцюжка - реплікації.


5.1. Структурні і регуляторні білки

Добре вивченими прикладами взаємодії білків і ДНК, незалежної від нуклеотидної послідовності, є взаємодія із структурними білками. У клітинах ДНК зв'язана з цими білками, утворюючи компактну структуру - хроматин. У випадку еукаріотів та багатьох архей хроматин утворюється за допомогою невеликих лужних білків - гістонів. У решти архей та бактерій ДНК менш щільно упакована за допомогою ряду інших білків, хоча серед них і знайдені гомологічні гістонам білки [67] [68] [69] [70]. Гістони формують дископодібні білкові структури - нуклеосоми, навколо кожної з яких вміщається два оберти спіралі ДНК. Неспецифічні зв'язки між гістонами і ДНК утворюються за рахунок іонних зв'язків лужних амінокислот гістонів і кислотних залишків цукрофосфатного остову ДНК [71]. Хімічні модифікації цих амінокислот включають метилювання, фосфорилювання і ацетилювання [72]. Ці хімічні модифікації змінюють силу взаємодії між ДНК і гістонами, впливаючи на доступність специфічних послідовностей для факторів транскрипції і змінюючи швидкість транскрипції [73].Інші білки у складі хроматіну, які приєднуються до неспецифічних послідовностей, - білки з високою рухливістю в гелях, що асоціюють переважно із зігнутою ДНК [74]. Ці білки важливі для утворення в хроматині структур вищого порядку [75].

Фактор транскрипції лямбда-репресор, зв'язаний з ДНК [76]

Особлива група білків, що приєднуються до ДНК, - білки, які асоціюють з одноланцюжковою ДНК. Найкраще охарактеризований білок цієї групи у людини - реплікаційний білок А, без якого неможливе протікання більшості процесів, де розплітається подвійна спіраль, включаючи реплікацію, рекомбінацію і репарацію ДНК. Білки цієї групи стабілізують одноланцюжкову ДНК і запобігають формуванню стебел-петель або деградації ДНК нуклеазами [77].

Водночас інші білки розпізнають специфічні послідовності й приєднуються до них. Найбільш вивчена група таких білків - різні класи факторів транскрипції, тобто білки, що регулюють транскрипцію. Кожен з цих білків розпознає свою послідовність, часто в промоторі, й активує або пригнічує транскрипцію гену. Це відбувається при асоціації факторів транскрипції з РНК-полімеразою або безпосередньо, або через білки-посередники. Полімераза асоціює спочатку з білками, а потім починає транскрипцію [78]. В інших випадках фактори транскрипції можуть приєднуватися до ферментів, які модифікують гістони, що знаходяться на промоторах, і, таким чином, змінюють доступність ДНК для полімераз [79].

Оскільки специфічні послідовності зустрічаються в багатьох місцях геному, зміни в активності одного типу факторів транскрипції можуть змінити активність тисяч генів [80]. Відповідно, ці білки часто регулюються в процесах відповіді на зміни в навколишньому середовищі, розвитку організму і диференціацію клітин. Специфічність взаємодії факторів транскрипції з ДНК забезпечується численними контактами між амінокислотами і основами ДНК, що дозволяє їм "читати" послідовність ДНК. Більшість контактів з основами відбуваються в головній борозенці, де основи доступніші. [17]


5.2. Ферменти, що модифікують ДНК

5.2.1. Топоізомерази і гелікази

У клітині ДНК перебуває в суперскрученому стані, що дозволяє їй досягти компактнішої організації. Для протікання багатьох процесів життєдіяльності ДНК повинна бути розкручена, що виконується двома групами білків - топоізомеразами і геліказами.

Топоізомерази - ферменти, які мають як нуклеазну, так і лігазну активності. Ці білки змінюють топологію, зокрема ступінь суперскрученості ДНК. Деякі з цих ферментів розрізають подвійну спіраль ДНК і дозволяють обертатися одному з ланцюжків, тим самим зменшуючи рівень суперскрученості, після чого фермент заклеює розрив [34]. Інші ферменти можуть розрізати один з ланцюжків і проводити другий ланцюжок через розрив, а потім лігувати розрив в першому ланцюжку [81]. Топоізомерази необхідні в багатьох процесах, пов'язаних з ДНК, таких як реплікація і транкрипція [35].

Гелікази - білки, що належать до молекулярних моторів. Вони використовують хімічну енергію нуклеозидтрифосфатів, найчастіше АТФ, для розриву водневих зв'язків між основами, розкручуючи подвійну спіраль на окремі ланцюжки [82]. Ці ферменти важливі для більшості процесів, де білкам необхідний доступ до основ ДНК.


5.2.2. Нуклеази і лігази

ДНК-лігаза I (кільцеподібна структура, що складається з кількох однакових молекул білка, показаних різними кольорами), лагодить пошкоджений ланцюжок ДНК.

У різних процесах, що відбуваються в клітині, наприклад, рекомбінації і репарації беруть участь ферменти, здатні розрізати і відновлювати цілісність ланцюжків ДНК. Ферменти, що розрізають ДНК, носять назву нуклеаз. Нуклеази, які гідролізують нуклеотиди на кінцях молекули ДНК, називаються екзонуклеазами, а нуклеази, що розрізають ДНК усередині ланцюга - ендонуклеазами. Нуклеази, що найчастіше використовуються в молекулярній біології і генній інженерії входять до класу рестриктаз, які розрізають ДНК біля специфічних послідовностей. Наприклад, фермент EcoRV (рестрикційний фермент № 5 бактерії E. coli) розпізнає шестинуклеотидну послідовність 5'-GAT|ATC-3' й розрізає ДНК у місці, вказаному вертикальною лінією. У природі ці ферменти захищають бактерії від зараження бактеріофагами, розрізаючи ДНК фага, коли вона вводиться в клітину бактерії. Власна ДНК бектерії захищена від рестриктаз за допомогою метилювання. У цьому випадку нуклеази - частина рестрикційно-модифікаційної системи [83].

ДНК-лігази зшивають цукрофосфатні остови молекул ДНК, використовуючи енергію АТФ. Вони особливо важливі в процесах реплікації ланцюжка, що запізнюється, з'єднуючи між собою фрагменти Окадзакі. Крім того вони використовуються в репарації ДНК і гомологічній рекомбінації [84]. У лабораторних дослідженнях лігази широко використовуються в клонуванні і фінґерпринтингу.


5.2.3. Полімерази

Інша важлива для метаболізму ДНК група ферментів синтезує ланцюжки полінуклеотидів з нуклеозидтрифосфатів, це - полімерази. Вони додають нуклеотиди до 3'- гідроксильної групи попереднього нуклеотиду в ланцюжку ДНК, тому всі полімерази працюють у напрямі 5' → 3' [85]. У активному центрі цих ферментів субстрат - нуклеозидтрифосфат - злучається з комлементарною основою у складі одноланцюжкового полінуклеотидного ланцюжка - матриці.

В процессе репликации ДНК, ДНК-зависимая ДНК-полимераза синтезирует копию исходной последовательности ДНК. Точность очень важна в этом процессе, поскольку ошибки полимеризации приведут к мутаций, поэтому многие полимераз обладают способностью к "редактирование" - исправление ошибок. Полимераза узнает об ошибках в синтезе за отсутствием спаривание между неправильными нуклеотидами. После определения отсутствия спаривания активируется 3 '→ 5' екзонуклеазна активность полимеразы и неправильная основа изымается [86]. В большинстве организмов ДНК-полимеразы работают в виде большого комплекса, в который называется у бактерий реплисомою. Она содержит многочисленные дополнительные субъединицы, например, геликазы [87].

РНК-зависимые ДНК-полимеразы (обратные транскриптазы) - специализированный тип полимераз, которые копируют последовательность РНК на ДНК. К этому классу ферментов принадлежит вирусная обратная транскриптаза, которая используется ретровирусами при инфекции клеток, а также теломераза, необходимая для репликации теломер [88]. Теломераза - РНК-белковый комплекс, содержит собственную матричную РНК, которая и используется для обратной транскрипции [38].

Транскрипция осуществляется ДНК-зависимой РНК-полимеразой, которая копирует последовательность ДНК одной цепочки на мРНК. В начале транскрипции гена РНК-полимераза присоединяется к последовательности в начале гена, промотором, и расплетает спираль ДНК. Затем она копирует последовательность гена на матричную РНК, пока не дойдет до участка ДНК в конце гена - терминатора, где она останавливается и отсоединяется от ДНК. Кроме того, ДНК-зависимая ДНК-полимераза человека, РНК-полимераза II, транскрибирует большую часть генов человека, работает в составе большого белкового комплекса, содержащего регуляторные и дополнительные субъединицы [89].


6. Генетическая рекомбинация

Рекомбинация происходит в результате физического разрыва в хромосомах (М) и (F) и последующего соединения в другом порядке с образованием двух новых хромосом (C1 and C2)

Двойная спираль ДНК обычно не взаимодействует с другими сегментами ДНК, а в клетках эукариот разные хромосомы пространственно разделены в ядре [90]. Это расстояние между различными хромосомами важно для способности ДНК действовать в качестве стабильного носителя информации. В процессе рекомбинации две спирали ДНК разрываются, после чего непрерывность спиралей восстанавливается, но не обязательно в правильном порядке, поэтому обмен участками хромосом может привести к повреждению целостности генетического материала. С другой стороны, рекомбинация позволяет хромосомам обмениваться генетической информацией, в результате этого образуются новые комбинации генов, что увеличивает эффективность естественного отбора и важно для быстрой эволюции новых белков [91].

В процесі негомологічної рекомбінації (негомологічного з'єднання кінців), що виникає в результаті зовнішніх пошкоджень, дві спіралі ДНК розриваються, після чого неперервність спіралей відновлюється в процесі репарації клітиною дволанцюжкових розривів ДНК [92], але не обов'язково в правильному порядку. Тому обмін ділянками негомологічних хромосом може привести до пошкодження цілісності генетичного матеріалу в результаті розриву генів або розриву регуляторних зв'язків - транслокацій.

Самая распространенная форма рекомбинации - гомологичная рекомбинация - когда рекомбинация возникает между гомологичными хромосомами, т.е. хромосомами, имеющих очень похожие последовательности (обычно образуются в организмах с половым размножением при мейоза). Иногда в качестве гомологичных участков выступают транспозоны. Реакция гомологической рекомбинации катализируется ферментами, которые называются рекомбиназамы, например, Cre. На первом этапе реакции рекомбиназа делает разрыв в одном из цепей ДНК, позволяя этой цепочке отделиться от комплементарной цепи и присоединится к одной из цепей второй хроматиды. Другой разрыв в цепочке второй хроматиды позволяет ей также отделиться и присоединиться к цепочке, оставшийся без пары, с первой хроматиды, формируя структуру Холидея. Структура Холидея может передвигаться вдоль сопряженной пары хромосом, меняя цепочки местами. Реакция рекомбинации завершается, когда фермент разрезает соединение, а две цепочки лигуються [93].


7. Эволюция метаболизма ДНК

ДНК містить генетичну інформацію, яка робить можливою життєдіяльність, зростання, розвиток і розмноження всіх сучасних організмів. Проте невідомо протягом якого часу з чотирьох мільярдів років історії життя на Землі ДНК була головним носієм генетичної інформації. Існують гіпотези, що РНК грала центральну роль в обміні речовин, оскільки вона може як переносити генетичну інформацію, так і здійснювати каталіз за допомогою рибозимів [85] [94] [95]. Крім того, РНК - один із основних компонентів "фабрик білка" - рибосом. Стародавній РНК-світ, де нуклеїнова кислота використовувалася і для каталізу і для перенесення інформації, міг послужити зародком сучасного генетичного коду, що складається з чотирьох основ. Це могло відбутися в результаті того, що число основ в організмі було компромісом між невеликим, що збільшувало точність реплікації, й великим, що збільшувало каталітичну активність рибозимів [96].

На жаль, стародавні генетичні системи не дожили до наших днів. ДНК в найкраших умовах навколишнього середовища зберігається протягом 1 мільйона років, а потім деградує до коротких фрагментів. Отримання ДНК й визначення послідовності генів 16S рРНК з комах, загрузлих в бурштині, який утворився 250 млн років тому, та бактеріальних спор [97] служить темою жвавої дискусії в наукових колах [98] [99].


8. Використання ДНК в технології

Виділення ДНК методом спиртової преципітації. ДНК виглядає як клубок білих ниток

8.1. Методи роботи з ДНК

З розвитком молекулярної біології було розроблено багато методів роботи з ДНК. Ці методи перш за все включають виділення ДНК, зазвичай за допомогою руйнування клітин, що містять необхідну ДНК, та спиртової преципітації ДНК з розчину. При необхідності ДНК очищують за допомогою адсорбційної хроматографії. Більші кількості ДНК можна одержати за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), що вимагає лише кількох молекул ДНК, але дозволяє ампліфікувати лише відносно невеликі ділянки ДНК, зазвичай до 1500 bp, або молекулярного клонування для ділянок більшої довжини.

Отримана ДНК може бути проаналізована за допомогою рестрикційного аналізу, тобто розрізання ДНК на певних ділянках за допомогою рестриктаз, та розділення отриманих фрагментів за допомогою гелевого електрофорезу, а потім, якщо необхідно, їхньої візуалізації за допомогою саузерн-блоту. В деяких випадках можливий одночасний аналіз цілих геномів, для чого використовуються ДНК-мікрочіпи, тобто матриці, на які нанесені флюоресцентно мічені комплементарні ДНК, що дозволяє проведення порівняльної гібридизації геномів та аналіз рівня експресії бігатьох генів одночасно (хоча в останньому випадку мова йде про детекцію РНК, а не ДНК).

Ще одним з поширених методів роботи з ДНК є секвенування, тобто встановлення її нуклеотидної послідовності. Численні проекти секвенування та аналізу ДНК в останні роки 20-го століття та на початку 21-го привели до встановлення послідовностей та опису геномів багатьох організмів всіх головних таксономічних груп. Найбільшим та найвідомішим з них став проект геному людини.


8.2. Генна інженерія

Сучасні біологія і біохімія інтенсивно використовують методи, засновані на рекомбінантній ДНК. Рекомбінантна ДНК - штучно створена людиною послідовність ДНК, частини якої можуть бути синтезовані хімічним шляхом, за допомогою ПЛР, або клоновані з ДНК різних організмів. Рекомбінантні ДНК можуть бути трансформовані в клітини живих організмів у складі плазмід або вірусних векторів [100]. Генетично модифіковані тварини і рослини зазвичай містять рекомбінантні гени, вбудовані в їхні хромосоми. Тоді як генетично модифіковані бактерії і дріжджі використовуються для виробництва рекомбінантних білків, тварини використовуються в медичних дослідженнях [101], а рослини з покращеними харчовими якостями - в сільському господарстві [102] [103].


8.3. Судово-медична експертиза

Судмедексперти використовують знайдені на місці злочину ДНК крові, сперми, кожи, слини або волосся для ідентифікації злочинця. Процес ідентифікації називається генетичним фінґерпринтингом або визначенням картини (профайлу) ДНК. У фінґерпринтингу порівнюється варіабельні ДНК геному, наприклад, короткі тандемні повтори й послідовності мінісателітів різних людей. Це дуже надійний метод визначення злочинців [104], хоча визначення може бути утруднене при забрудненні сцени злочину ДНК інших людей [105].

Фінґерпринтинг був розроблений в 1984 році британським генетиком Алеком Джеффрейсом ( Alec Jeffreys) [106] і вперше використаний як доказ у суді над Коліном Пітчфорком ( Colin Pitchfork) в справі, де він був звинувачений у вбивстві й згвалтуванні [107].

Наразі в багатьох західних країнах, наприклад, Великобританії і США, у злочинців, звинувачених у злочинах деяких типів, забирається зразок ДНК для бази даних. Це допомогло визначити винних в раніше нерозкритих злочинах, оскільки ДНК зберігається на речових доказах. Ще цей метод використовується для визначення особи у разі масової загибелі людей [108] та багатьох інших тестах. Зокрема, крім встановлення злочинців, метод фінґерпринтингу використовується для проведення тесту на батьківство, встановлення відповідності донорських органів, діагностики генетичних хвороб та дослідження популяцій тварин.


8.4. Біоінформатика

Біоінформатика включає обробку даних (data mining), що міститься в послідовності ДНК. Розвиток комп'ютерних методів зберігання і пошуку такої інформації привів до розвитку таких напрямів інформатики, що знайшли й інше застосування, як ССА ( string searching algorithm), машинне навчання і організація баз даних [109]. Алгоритми типу ССА, які шукають певну послідовність "букв" у більшій послідовності букв, були розроблені для пошуку специфічних послідовностей нуклеотидів [110]. В інших комп'ютерних застосуваннях, наприклад, текстових редакторах найпростіші алгоритми справляються з цим завданням, але прогляд послідовності ДНК належить до складних задач, тому що вони дуже великі й складаються всього з чотирьох букв. Схожа проблема виникає при порівнянні послідовностей із різних організмів ( sequence alignment), яке використовується у вивченні філогенетичних взаємин між цими організмами й функцій білків [111]. Дані про послідовність цілих геномів, одним з найскладнішим з яких є геном людини, важко використовувати без опису, що вказує на положення генів і регуляторних послідовностей на кожній хромосомі. Ділянки ДНК, послідовності якої містять фрагменти, асоційовані з генами, що кодують білки або РНК, можуть бути знайдені за допомогою спеціальних алгоритмів, які дозволяють передбачити наявність продуктів експресії генів до їхнього виявлення в результаті експериментів [112].

(А)"Плитка", яка складається з чотирьох молекул ДНК, орієнтованих під кутом 90? одна щодо іншої. З цих плиток можна побудувати ДНК-наномережу (Б).

8.5. ДНК і комп'ютери нового покоління

ДНК вперше була використана в обчислювальній техніці для розв'язку "проблеми гамільтонового шляху" [113], окремого випадку NP-повної задачі [114]. ДНК-комп'ютер має переваги над електронними комп'ютерами, оскільки теоретично вимагає менше енергії, займає менше місця і ефективніший завдяки можливості одночасних підрахунків (див. Паралельні обчислювальні системи). Інші задачі, наприклад, задача "абстрактних машин" [115], задача здійсненності бульових формул і варіант задачі комівояжера були проаналізовані за допомогою ДНК-комп'ютерів [116]. Завдяки компактності ДНК вона теоретично може знайти застосування в криптографії, де може використовуватися для конструювання одноразових шифроблокнотів [117].


8.6. Історія і антропологія

Оскільки з часом в ДНК накопичуються мутації, які потім передаються у спадок, вона містить історичну інформацію, тож генетики можуть досліджувати еволюційну історію організмів (філогенетіку) [118].

Філогенетика - метод еволюційної біології. Якщо порівнюються послідовності ДНК усередині виду, еволюційні генетики можуть довідатися історію окремих популяцій. Ця інформація може бути корисною в різних областях науки, починаючи з екологічної генетики й закінчуючи антропологією, наприклад, ДНК використовувалася для ідентифікації десяти втрачених колін ізраїльових [119]. ДНК використовується для визначення батьківства і споріднених взаємин, наприклад, було доведено, що третій президент США Томас Джефферсон був батьком дитини рабині Салі Гемінгс. У Росії останки родини останнього царя Російської імперії Миколи II були також ідентифіковані за допомогою зразків ДНК, узятої у родичів, що живуть нині [120]. Метод, що використовується в таких випадках, схожий на метод, який застосовують у криміналістиці (див. вище) [121].


См.. также


Примечания

Стаття написана з використанням матеріалів статей російської Вікіпедії ДНК і англійської Вікіпедії DNA.

  1. Dahm R Friedrich Miescher and the discovery of DNA // Dev Biol. - 278. - (2005) (2): 274?88. PMID 15680349 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15680349 .
  2. Hershey A, Chase M Independent functions of viral protein and nucleic acid in growth of bacteriophage - jgp.org/cgi/reprint/36/1/39.pdf // J Gen Physiol. - 36. - (1952) (1): 39?56. PMID 12981234 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12981234 .
  3. а б Watson J, Crick F Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid - profiles.nlm.nih.gov/SC/B/B/Y/W/_/scbbyw.pdf // Nature. - 171. - (1953) (4356): 737 ? 8. PMID 13054692 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13054692 .
  4. "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1962" - nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1962/. Nobelprize .org . http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1962/ - nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1962/ . Процитовано 22 декабря 2006 .
  5. Crick, FHC (1955). "On degenerate templates and the adaptor hypothesis (Lecture)" - genome.wellcome.ac.uk/assets/wtx030893.pdf. genome.wellcome.ac.uk . http://genome.wellcome.ac.uk/assets/wtx030893.pdf - genome.wellcome.ac.uk/assets/wtx030893.pdf . Процитовано 22 декабря 2006 .
  6. Meselson M, Stahl F The replication of DNA in Escherichia coli // Proc Natl Acad Sci USA. - 44. - (1958) (7): 671?82. PMID 16590258 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16590258 .
  7. "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1968" - nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1968/. Nobelprize.org . http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1968/ - nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1968/ . Процитовано 22 декабря 2006 .
  8. Alberts, Bruce Molecular Biology of the Cell - ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowTOC&rid=mboc4.TOC&depth=2 Fourth. - New York and London : Garland Science , 2002. ISBN 0-8153-3218-1.
  9. Butler, John M Forensic DNA Typing. - С. 14-15. - Elsevier, 2001. ISBN 978-0-12-147951-0.
  10. а б Berg J., Tymoczko J. and Stryer L Biochemistry. - WH Freeman and Company, 2002. ISBN 0-7167-4955-6.
  11. "Abbreviations and Symbols for Nucleic Acids, Polynucleotides and their Constituents" - chem.qmul.ac.uk/iupac/misc/naabb.html. IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature (CBN) . http://chem.qmul.ac.uk/iupac/misc/naabb.html - chem.qmul.ac.uk/iupac/misc/naabb.html . Процитовано 3 января 2006 .
  12. Takahashi I, Marmur J. Replacement of thymidylic acid by deoxyuridylic acid in the deoxyribonucleic acid of а transducing phage for Bacillus subtilis // Nature. - 197. - (1963): 794 ? 5. PMID 13980287 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/13980287 .
  13. Agris P Decoding the genome: а modified view - pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=14715921 // Nucleic Acids Res. - 32. - (2004) (1): 223 ? 38. PMID 14715921 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14715921 .
  14. Зроблено за даними PDB 1D65 - www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1D65
  15. Mandelkern M, Elias J, Eden D, Crothers D The dimensions of DNA in solution // J Mol Biol. - 152. - (1981) (1): 153 ? 61. PMID 7338906 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7338906 .
  16. Wing R, Drew H, Takano T, Broka C, Tanaka S, Itakura K, Dickerson R Crystal structure analysis of а complete turn of B-DNA // Nature. - 287. - (1980) (5784): 755 ? 8. PMID 7432492 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7432492 .
  17. а б Pabo C, Sauer R PROTEIN-DNA recognition // Annu Rev Biochem. - 53. -: 293 ? 321. PMID 6236744 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6236744 .
  18. Ponnuswamy P, Gromiha M On the conformational stability of oligonucleotide duplexes and tRNA molecules // J Theor Biol. - 169. - (1994) (4): 419?32. PMID 7526075 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7526075 .
  19. Clausen-Schaumann H, Rief M, Tolksdorf C, Gaub H Mechanical stability of single DNA molecules - pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=1300792&blobtype=pdf // Biophys J. - 78. - (2000) (4): 1997?2007. PMID 10733978 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10733978 .
  20. Chalikian T, V?lker J, Plum G, Breslauer K A more unified picture for the thermodynamics of nucleic acid duplex melting: а characterization by calorimetric and volumetric techniques - pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=22151&blobtype=pdf // Proc Natl Acad Sci USA. - 96. - (1999) (14): 7853?8. PMID 10393911 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10393911 .
  21. а б Hayashi G, Hagihara M, Nakatani K Application of L-DNA as a molecular tag // Nucleic Acids Symp Ser (Oxf). - 49. - (2005): 261?262. PMID 17150733 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17150733 .
  22. Vargason JM, Eichman BF, Ho PS The extended and eccentric E-DNA structure induced by cytosine methylation or bromination // Nature Structural Biology. - 7. - (2000): 758?761. PMID 10966645 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10966645 .
  23. Wang G, Vasquez KM Non-B DNA structure-induced genetic instability / / Mutat Res. - 598. - (2006) (1-2): 103-119. PMID 16516932 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16516932 .
  24. Allemand, et al Stretched and overwound DNA forms a Pauling-like structure with exposed bases / / PNAS. - 24. - (1998): 14152-14157. PMID 9826669 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9826669 .
  25. Ghosh A, Bansal M A glossary of DNA structures from A to Z / / Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. - 59. - (2003) (Pt 4): 620-6. PMID 12657780 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12657780 .
  26. Palecek E Local supercoil-stabilized DNA structures / / Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology. - 26. - (1991) (2): 151-226. PMID 1914495 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1914495 .
  27. Basu H, Feuerstein B, Zarling D, Shafer R, Marton L Recognition of Z-RNA and Z-DNA determinants by polyamines in solution: experimental and theoretical studies // J Biomol Struct Dyn. - 6. - (1988) (2): 299?309. PMID 2482766 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2482766 .
  28. Leslie AG, Arnott S, Chandrasekaran R, Ratliff RL Polymorphism of DNA double helices // J. Mol. Biol.. - 143. - (1980) (1): 49?72. PMID 7441761 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7441761 .
  29. Wahl M, Sundaralingam M Crystal structures of A-DNA duplexes // Biopolymers. - 44. - (1997) (1): 45?63. PMID 9097733 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9097733 .
  30. Lu XJ, Shakked Z, Olson WK A-form conformational motifs in ligand-bound DNA structures // J. Mol. Biol.. - 300. - (2000) (4): 819-40. PMID 10891271 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10891271 .
  31. Rothenburg S, Koch-Nolte F, Haag F DNA methylation and Z-DNA formation as mediators of quantitative differences in the expression of alleles // Immunol Rev. - 184. -: 286?98. PMID 12086319 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12086319 .
  32. Oh D, Kim Y, Rich A Z-DNA-binding proteins can act as potent effectors of gene expression in vivo - www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=12486233 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 99. - (2002) (26): 16666-71. PMID 12486233 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12486233 .
  33. Benham C, Mielke S DNA mechanics // Annu Rev Biomed Eng. - 7. - (2005): 21?53. PMID 16004565 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16004565 .
  34. а б Champoux J DNA topoisomerases: structure, function, and mechanism // Annu Rev Biochem. - 70. - (2001): 369?413. PMID 11395412 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11395412 .
  35. а б Wang J Cellular roles of DNA topoisomerases: a molecular perspective // Nat Rev Mol Cell Biol. - 3. - (2002) (6): 430?40. PMID 12042765 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12042765 .
  36. Зроблено за даними PDB UD0017 - www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=UD0017
  37. Greider C, Blackburn E Identification of а specific telomere terminal transferase activity in Tetrahymena extracts // Cell. - 43. - (1985) (2 Pt 1): 405?13. PMID 3907856 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3907856 .
  38. а б в Nugent C, Lundblad V The telomerase reverse transcriptase: components and regulation - genesdev.org/cgi/content/full/12/8/1073 // Genes Dev. - 12. - (1998) (8): 1073?85. PMID 9553037 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9553037 .
  39. Wright W, Tesmer V, Huffman K, Levene S, Shay J Normal human chromosomes have long G-rich telomeric overhangs at one end - genesdev.org/cgi/content/full/11/21/2801 // Genes Dev. - 11. - (1997) (21): 2801?9. PMID 9353250 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9353250 .
  40. а б Burge S, Parkinson G, Hazel P, Todd A, Neidle S Quadruplex DNA: sequence, topology and structure - pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=17012276 // Nucleic Acids Res. - 34. - (2006) (19): 5402?15. PMID 17012276 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17012276 .
  41. Griffith J, Comeau L, Rosenfield S, Stansel R, Bianchi A, Moss H, de Lange T Mammalian telomeres end in а large duplex loop // Cell. - 97. - (1999) (4): 503?14. PMID 10338214 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10338214 .
  42. Bird A DNA methylation patterns and epigenetic memory // Genes Dev. - 16. - (2002) (1): 6 ? 21. PMID 11782440 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11782440 .
  43. Klose R, Bird A Genomic DNA methylation: the mark and its mediators // Trends Biochem Sci. - 31. - (2006) (2): 89 ? 97. PMID 16403636 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16403636 .
  44. Walsh C, Xu G Cytosine methylation and DNA repair // Curr Top Microbiol Immunol. - 301. -: 283 ? 315. PMID 16570853 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16570853 .
  45. Ann Reisenauer, Lyn Sue Kahng, Susan McCollum, and Lucy Shapiro Bacterial DNA Methylation: a Cell Cycle Regulator? - www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=94015 // Journal of Bacteriology. - 181. - (1999) (17): 5135?5139.
  46. Gommers-Ampt J, Van Leeuwen F, de Beer A, Vliegenthart J, Dizdaroglu M, Kowalak J, Crain P, Borst P beta-D-glucosyl-hydroxymethyluracil: а novel modified base present in the DNA of the parasitic protozoan T. brucei // Cell. - 75. - (1993) (6): 1129 ? 36. PMID 8261512 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8261512 .
  47. Зроблено за даними PDB 1JDG - www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1JDG
  48. Douki T, Reynaud-Angelin A, Cadet J, Sage E Bipyrimidine photoproducts rather than oxidative lesions are the main type of DNA damage involved in the genotoxic effect of solar UVA radiation // Biochemistry. - 42. - (2003) (30): 9221 ? 6. PMID 12885257 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12885257 .
  49. Cadet J, Delatour T, Douki T, Gasparutto D, Pouget J, Ravanat J, Sauvaigo S Hydroxyl radicals and DNA base damage // Mutat Res. - 424. - (1999) (1 ? 2): 9 ? 21. PMID 10064846 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10064846 .
  50. Shigenaga M, Gimeno C, Ames B Urinary 8-hydroxy-2′-deoxyguanosine as a biological marker of in vivo oxidative DNA damage - pnas.org/cgi/reprint/86/24/9697 // Proc Natl Acad Sci USA. - 86. - (1989) (24): 9697 ? 701. PMID 2602371 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2602371 .
  51. Cathcart R, Schwiers E, Saul R, Ames B Thymine glycol and thymidine glycol in human and rat urine: a possible assay for oxidative DNA damage - pnas.org/cgi/reprint/81/18/5633.pdf // Proc Natl Acad Sci USA. - 81. - (1984) (18): 5633 ? 7. PMID 6592579 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6592579 .
  52. Ferguson L, Denny W The genetic toxicology of acridines // Mutat Res. - 258. - (1991) (2): 123 ? 60. PMID 1881402 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1881402 .
  53. Jeffrey A DNA modification by chemical carcinogens // Pharmacol Ther. - 28. - (1985) (2): 237 ? 72. PMID 3936066 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3936066 .
  54. Stephens T, Bunde C, Fillmore B Mechanism of action in thalidomide teratogenesis // Biochem Pharmacol. - 59. - (2000) (12): 1489 ? 99. PMID 10799645 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10799645 .
  55. Bra?a M, Cacho M, Gradillas A, de Pascual-Teresa B, Ramos A Intercalators as anticancer drugs // Curr Pharm Des. - 7. - (2001) (17): 1745 ? 80. PMID 11562309 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11562309 .
  56. Thanbichler M, Wang S, Shapiro L The bacterial nucleoid: а highly organized and dynamic structure // J Cell Biochem. - 96. - (2005) (3): 506 ? 21. PMID 15988757 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15988757 .
  57. Wolfsberg T, McEntyre J, Schuler G Guide to the draft human genome // Nature. - 409. - (2001) (6822): 824 ? 6. PMID 11236998 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11236998 .
  58. Gregory T The C-value enigma in plants and animals: а review of parallels and an appeal for partnership - aob.oxfordjournals.org/cgi/content/full/95/1/133 // Ann Bot (Lond). - 95. - (2005) (1): 133 ? 46. PMID 15596463 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15596463 .
  59. Pidoux A, Allshire R The role of heterochromatin in centromere function - journals.royalsoc.ac.uk/media/804t6y8vmh5utlb6ua5y/contributions/p/x/7/a/px7ahm740dq5ueuk.pdf // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 360. - (2005) (1455): 569 ? 79. PMID 15905142 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15905142 .
  60. Harrison P, Hegyi H, Balasubramanian S, Luscombe N, Bertone P, Echols N, Johnson T, Gerstein M Molecular fossils in the human genome: identification and analysis of the pseudogenes in chromosomes 21 and 22 - genome.org/cgi/content/full/12/2/272 // Genome Res. - 12. - (2002) (2): 272 ? 80. PMID 11827946 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11827946 .
  61. Harrison P, Gerstein M Studying genomes through the aeons: protein families, pseudogenes and proteome evolution / / J Mol Biol. - 318. - (2002) (5): 1155 ? 74. PMID 12083509 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12083509 .
  62. Soller M Molecular fossils in the human genome: identification and analysis of the pseudogenes in chromosomes 21 and 22 - springerlink.com/content/y12529875j170122 // Cell Mol Life Sci. - 63. - (2006) (7-9): 796 ? 819. PMID 16465448 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16465448 .
  63. Michalak P. RNA world - the dark matter of evolutionary genomics - blackwell-synergy.com/doi/abs/10.1111/j.1420-9101.2006.01141.x 19. - (2006) (6): 1768 ? 74. PMID 17040373 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17040373 .
  64. Cheng J, Kapranov P, Drenkow J, Dike S, Brubaker S et al. RNA world - the dark matter of evolutionary genomics - sciencemag.org/cgi/content/full/308/5725/1149 308. - (2005): 1149 ? 54. PMID 15790807 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15790807 .
  65. Mattick JS RNA regulation: а new genetics? - nature.com/nrg/journal/v5/n4/abs/nrg1321_fs.html;jsessionid=38CA337C2CE6EC04821E4D35AD67995C // Nat Rev Genet. - 5. - (2004): 316-323. PMID 15131654 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15131654 .
  66. Alb? M Replicative DNA polymerases - pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=11178285 // Genome Biol. - 2. - (2001) (1): REVIEWS3002. PMID 11178285 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11178285 .
  67. Sandman K, Pereira S, Reeve J Diversity of prokaryotic chromosomal proteins and the origin of the nucleosome // Cell Mol Life Sci. - 54. - (1998) (12): 1350 ? 64. PMID 9893710 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9893710 .
  68. Dame RT The role of nucleoid-associated proteins in the organization and compaction of bacterial chromatin // Mol. Microbiol.. - 56. - (2005) (4): 858-70. PMID 15853876 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15853876 .
  69. L'ubom?ra Čuboňov?, Kathleen Sandman, Steven J. Hallam, Edward F. DeLong, and John N. Reeve Histones%20in%20Crenarchaea - www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1196040 // Journal of Bacteriology. - 187. - (2005) (15): 5482?5485. PMID 16030242 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16030242 .
  70. JN Reeve, KA Bailey, Wt. Li, F. Marc, K. Sandman and DJ Soares Archaeal histones: structures, stability and DNA binding - www.biochemsoctrans.org/bst/032/0227/0320227.pdf // Biochemical Society Transactions. - 32. - (2004) (2): 227-230. PMID 15046577 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15046577 .
  71. Luger K, M?der A, Richmond R, Sargent D, Richmond T Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution // Nature. - 389. - (1997) (6648): 251 ? 60. PMID 9305837 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9305837 .
  72. Jenuwein T, Allis C Translating the histone code // Science. - 293. - (2001) (5532): 1074 ? 80. PMID 11498575.
  73. Ito T Nucleosome assembly and remodelling // Curr Top Microbiol Immunol. - 274. -: 1 ? 22. PMID 12596902 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12596902 .
  74. Thomas J HMG1 and 2: architectural DNA-binding proteins // Biochem Soc Trans. - 29. - (2001) (Pt 4): 395 ? 401. PMID 11497996 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11497996 .
  75. Grosschedl R, Giese K, Pagel J HMG domain proteins: architectural elements in the assembly of nucleoprotein structures // Trends Genet. - 10. - (1994) (3): 94?100. PMID 8178371 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8178371 .
  76. Зображення створене на основі PDB 1LMB - www.rcsb.org/pdb/cgi/explore.cgi?pdbId=1LMB
  77. Iftode C, Daniely Y, Borowiec J Replication protein A (RPA): the eukaryotic SSB // Crit Rev Biochem Mol Biol. - 34. - (1999) (3): 141 ? 80. PMID 10473346 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10473346 .
  78. Myers L, Kornberg R Mediator of transcriptional regulation // Annu Rev Biochem. - 69. -: 729 ? 49. PMID 10966474 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10966474 .
  79. Spiegelman B, Heinrich R Biological control through regulated transcriptional coactivators // Cell. - 119. - (2004) (2): 157-67. PMID 15479634 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15479634 .
  80. Li Z, Van Calcar S, Qu C, Cavenee W, Zhang M, Ren B A global transcriptional regulatory role for c-Myc in Burkitts lymphoma cells - pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=12808131 // Proc Natl Acad Sci USA. - 100. - (2003) (14): 8164 ? 9. PMID 12808131 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12808131 .
  81. Schoeffler A, Berger J Recent advances in understanding structure-function relationships in the type II topoisomerase mechanism // Biochem Soc Trans. - 33. - (2005) (Pt 6): 1465 ? 70. PMID 16246147 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16246147 .
  82. Tuteja N, Tuteja R Unraveling DNA helicases. Motif, structure, mechanism and function - blackwell-synergy.com/links/doi/10.1111/j.1432-1033.2004.04094.x // Eur J Biochem. - 271. - (2004) (10): 1849?63. PMID 15128295 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15128295 .
  83. Bickle T, Kr?ger D Biology of DNA restriction - pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=372918&blobtype=pdf // Microbiol Rev. - 57. - (1993) (2): 434 ? 50. PMID 8336674 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8336674 .
  84. Doherty A, Suh S Structural and mechanistic conservation in DNA ligases. - www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=11058099 // Nucleic Acids Res. - 28. - (2000) (21): 4051?8. PMID 11058099 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11058099 .
  85. а б Joyce C, Steitz T Polymerase structures and function: variations on а theme? - pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=177480&blobtype=pdf // J Bacteriol. - 177. - (1995) (22): 6321 ? 9. PMID 7592405 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7592405 .
  86. Hubscher U, Maga G, Spadari S Eukaryotic DNA polymerases // Annu Rev Biochem. - 71. -: 133 ? 63. PMID 12045093 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12045093 .
  87. Johnson A, O'Donnell M Cellular DNA replicases: components and dynamics at the replication fork // Annu Rev Biochem. - 74. -: 283 ? 315. PMID 15952889 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15952889 .
  88. Tarrago-Litvak L, Andr?ola M, Nevinsky G, Sarih-Cottin L, Litvak S The reverse transcriptase of HIV-1: from enzymology to therapeutic intervention - fasebj.org/cgi/reprint/8/8/497 // FASEB J. - 8. - (1994) (8): 497?503. PMID 7514143 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7514143 .
  89. Martinez E Multi-protein complexes in eukaryotic gene transcription // Plant Mol Biol. - 50. - (2002) (6): 925 ? 47. PMID 12516863 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12516863 .
  90. Cremer T, Cremer C Chromosome territories, nuclear architecture and gene regulation in mammalian cells // Nat Rev Genet. - 2. - (2001) (4): 292-301. PMID 11283701 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11283701 .
  91. P?l C, Papp B, Lercher M An integrated view of protein evolution // Nat Rev Genet. - 7. - (2006) (5): 337 ? 48. PMID 16619049 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16619049 .
  92. ODriscoll M, Jeggo P The role of double-strand break repair - insights from human genetics // Nat Rev Genet. - 7. - (2006) (1): 45 ? 54. PMID 16369571 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16369571 .
  93. Dickman M, Ingleston S, Sedelnikova S, Rafferty J, Lloyd R, Grasby J, Hornby D The RUVABC resolvasome // Eur J Biochem. - 269. - (2002) (22): 5492 ? 501. PMID 12423347 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12423347 .
  94. Orgel L Prebiotic chemistry and the origin of the RNA world - crbmb.com/cgi/reprint/39/2/99.pdf // Crit Rev Biochem Mol Biol. - 39. - (2): 99 ? 123. PMID 15217990 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15217990 .
  95. Davenport R Ribozymes. Making copies in the RNA world // Science. - 292. - (2001) (5520): 1278. PMID 11360970 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11360970 .
  96. Szathm?ry E What is the optimum size for the genetic alphabet? - pnas.org/cgi/reprint/89/7/2614.pdf // Proc Natl Acad Sci USA. - 89. - (1992) (7): 2614 ? 8. PMID 1372984 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1372984 .
  97. Vreeland R, Rosenzweig W, Powers D Isolation of а 250 million-year-old halotolerant bacterium from а primary salt crystal // Nature. - 407. - (2000) (6806): 897 ? 900. PMID 11057666 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11057666 .
  98. Hebsgaard M, Phillips M, Willerslev E Geologically ancient DNA: fact or artefact? // Trends Microbiol. - 13. - (2005) (5): 212 ? 20. PMID 15866038 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15866038 .
  99. Nickle D, Learn G, Rain M, Mullins J, Mittler J Curiously modern DNA for a "250 million-year-old" bacterium // J Mol Evol. - 54. - (2002) (1): 134 ? 7. PMID 11734907 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11734907 .
  100. Goff SP, Berg P Construction of hybrid viruses containing SV40 and lambda phage DNA segments and their propagation in cultured monkey cells // Cell. - 9. - (1976) (4 PT 2): 695?705. PMID 189942 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/189942 .
  101. Houdebine L Transgenic animal models in biomedical research // Methods Mol Biol. - 360. -: 163 ? 202. PMID 17172731 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17172731 .
  102. Daniell H, Dhingra A Multigene engineering: dawn of an exciting new era in biotechnology // Curr Opin Biotechnol. - 13. - (2002) (2): 136 ? 41. PMID 11950565 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11950565 .
  103. Job D Plant biotechnology in agriculture // Biochimie. - 84. - (2002) (11): 1105 ? 10. PMID 12595138 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12595138 .
  104. Collins A, Morton N Likelihood ratios for DNA identification - www.pnas.org/cgi/reprint/91/13/6007.pdf // Proc Natl Acad Sci USA. - 91. - (1994) (13): 6007 ? 11. PMID 8016106.
  105. Weir B, Triggs C, Starling L, Stowell L, Walsh K, Buckleton J Interpreting DNA mixtures // J Forensic Sci. - 42. - (1997) (2): 213 ? 22. PMID 9068179 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9068179 .
  106. Jeffreys A, Wilson V, Thein S Individual-specific fingerprints of human DNA. // Nature. - 316. - (6023): 76 ? 9. PMID 2989708 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2989708 .
  107. "Colin Pitchfork - first murder conviction on DNA evidence also clears the prime suspect" - www.forensic.gov.uk/forensic_t/inside/news/list_casefiles.php?case=1 . http://www.forensic.gov.uk/forensic_t/inside/news/list_casefiles.php?case=1 - www.forensic.gov.uk/forensic_t/inside/news/list_casefiles.php?case=1 .
  108. "DNA Identification in Mass Fatality Incidents" - massfatality.dna.gov/Introduction/. National Institute of Justice. September 2006 . http://massfatality.dna.gov/Introduction/ - massfatality.dna.gov/Introduction/ .
  109. Baldi, Pierre. Brunak, Soren Bioinformatics: The Machine Learning Approach. - MIT Press, 2001. ISBN 978-0-262-02506-5.
  110. Gusfield, Dan. Algorithms on Strings, Trees, and Sequences: Computer Science and Computational Biology. - Cambridge University Press , 15 січня 1997. ISBN 978-0-521-58519-4.
  111. Sj?lander K Phylogenomic inference of protein molecular function: advances and challenges - bioinformatics.oxfordjournals.org/cgi/reprint/20/2/170 // Bioinformatics. - 20. - (2004) (2): 170-9. PMID 14734307 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14734307 .
  112. Mount DM Bioinformatics: Sequence and Genome Analysis 2. - Cold Spring Harbor Laboratory Press , 2004. ISBN 0-87969-712-1.
  113. Hamiltonian path problem (English Wikipedia)
  114. Adleman L Molecular computation of solutions to combinatorial problems // Science. - 266. - (1994) (5187): 1021 ? 4. PMID 7973651 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7973651 .
  115. Abstract machine
  116. Parker J Computing with DNA. - www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=12524509 // EMBO Rep. - 4. - (2003) (1): 7 ? 10. PMID 12524509 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12524509 .
  117. Ashish Gehani, Thomas LaBean and John Reif. DNA-Based Cryptography - citeseer.ist.psu.edu/gehani99dnabased.html. Proceedings of the 5th DIMACS Workshop on DNA Based Computers, Cambridge, MA, USA, 14 - 15 June 1999
  118. Wray G Dating branches on the tree of life using DNA - www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pubmed&pubmedid=11806830 // Genome Biol. - 3. - (2002) (1): REVIEWS0001. PMID 11806830 - www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11806830 .
  119. Israelite Diaspora (English Wikipedia)
  120. " Царские останки: спор не окончен? - www.ng.ru/events/2001-07-19/2_breeze.html", Независимая газета, 19 июля 2001.
  121. Bhattacharya, Shaoni. " Killer convicted thanks to relatives DNA - www.newscientist.com/article.ns?id=dn4908", newscientist.com, 20 апреля 2004. Процитовано 22 декабря 2006.

10. Внешние ссылки


11. Рекомендуемая литература

Вибрана стаття


код для вставки
Данный текст может содержать ошибки.

скачать

© Надо Знать
написать нам