Кроветворение

Кроветворение ( лат. haemopoesis ), Гематопоэза или гемопоэз - процесс образования клеток крови с гемопоэтических стволовых клеток (другое название - гемоцитобласты). Гемоцитобласты дают начало клеткам-предшественникам, которые интенсивно делятся и постепенно дифференцируются в зрелые форменные элементы крови. На первых этапах кроветворения разветвляется на две линии: миелоидной (дает начало эритроцитам, мегакариоцитов, гранулоцитам и моноцитам) и лимфоидную (дает начало В-лимфоцитам, Т-лимфоцитам и естественным киллерам (NK-клеткам). В норме в организме человека образуется примерно 11 октября -10 12 новых форменных элементов за сутки, для поддержания их стабильного уровня.

Упрощенная схема образования всех клеток крови с гемопоэтической стволовой клетки

1. Места кроветворения

В организме взрослого человека единственным органом кроветворения является костный мозг. Однако, во время эмбрионального развития гемопоэз начинается задолго до появления в зародыша костей. Первые этапы кроветворения происходят в желточном мешке, такой гемопоэз называют "примитивным", его основная функция - образование эритроцитов, способствующие лучшему газообмена в тканях зародыша, который быстро растет. Другие клетки крови еще не образуются. Эритроциты, на этой стадии включают эмбриональный гемоглобин (HbE). В желточном мешке кроветворения тесно связано с образованием клеток эндотелия сосудов, считается, что красные кровяные тельца и эндотелиоциты происходят из общего предшественника - стволовых клеток гемангиобластив. [1]. Примитивный гемопоэз у человека продолжается до конца второго месяца эмбрионального развития [2].

В млекопитающих следующим местом кроветворения является участок, окружающий дорзальной аорту, ее называют AGM (от англ. aorta-gonad-mesonephros , Аорта-гонады-мезонефрос), здесь начинается дефинитивный (окончательный) гемопоэз. У человека гемопоэз в области дорзальной аорты продолжается от 27 до 40 дня ембириогенезу [3]. Вскоре гемопоэтические ствбурови клетки мигрируют в печень и селезенку зародыша, которые являются основными местами кроветворения от 6 недели до 6-7 месяца ембирионального развития, выработки клеток крови на низком уровне здесь продолжается до 2-х недель после рождения [2]. Костный мозг становится основным местом геомопоезу на 6-7 месяц развития зародыша, а к концу первого месяца постнатального периода остается единственным местом, в котором образуются новые форменные элементы крови.

В раннем детстве все костный мозг задействован в гемопоэзе, однако впоследствии в длинных костях гемопоэтические клетки начинаются заменяться жировой тканью. У взрослых людей красный костный мозг, обеспечивает кроветворения сохраняется в эпифизах длинных костей и в плоских костях, даже здесь он на 50% состоит из жира. И когда у взрослых людей кроветворения может восстанавливаться в печени и селезенке, такое состояние называется экстрамедуллярным гемопоэза, и является патологическим [2].

Гемопоэз в эмбриональный период: примерные сроки кроветворения в различных частях зародыша: в желточного мешка, в области дорзальной аорты (AGM), в печени и селезенке и в костном мозге.

2. Гемопоэтические стволовые клетки

Схема опыта, что доказывает роль клеток костного мозга в кроветворении: мышь облучают летальной дозой иониозуючои радиации, полностью разрушает систему кроветворения. Такая мышь погибает через несколько дней, но если ввести ей клетки костного мозга от генетически совместно донора, гемопоэз полностью восстанавливается и мышь выживает. Похожим методом проводят лечение людей от лейкемии

Кроветворение начинается с гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) или гемоцитобластив. В организме человека таких клеток очень мало, обычно меньше одной ГСК 5 ? 10 апрель клеток костного мозга [4] (по другим источникам - 1 ГСК на 2 ? 10 Июля [2]). Стволовые клетки имеют два основных свойства: способность дифференцироваться в другие типы клеток и способность поддерживать собственную популяцию на постоянном уровне.

Благодаря самовосстановлению количество гемопоэтических стволовых клеток остается примерно постоянной в течение всей жизни особи. Однако, когда организм требует быстрых темпов кроветворения, ГСК могут демонстрировать огромную пролиферативную активность. Эта их свойство может быть продемонстрирована в опыте с мишима, которым полностью разрушают систему кроветворения, путем облучения летали дозой радиации (950 советов). Облученные мыши умирают за 10 дней, если им не пересадить нормальные клетки костного мозга от генетически совместимого донора. Хотя нормальная мышь имеет 3 ? 10 августа клеток костного мозга, ведение только 10 4 -10 5 донорских клеток (т.е. 0,01-0,1% от нормального количества) является достаточным для полного восстановления системы кроветворения, что доказывает огромную способность стволовых клеток к пролиферации и дифференциации [4].

В похожем опыте была доказана мультипотентнисть ГСК: клетки донора перед введением в организм облученной мыши митились специальными генетическими маркерами. Такие маркеры могут вводиться в клетки с помощью ретровирусных векторов (как и все ретровирусы они могут встраивать свой геном в геном клетки, но не способны к образованию вирусного потомства). Через некоторое время после введения меченых клеток мыши, ее кровяные тельца проверяются на наличие соответствующей генетической метки. Поскольку все форменные элементы крови у мыши-реципиента были мечеными, это показывает, то что они являются потомками мутипотентних стволовых клеток, введенных от донора [5].


2.1. Маркеры дифференциации гемопоэтических стволовых клеток

Маркеры (или кластеры) дифференциации - это молекулы, имеющиеся только на поверхности одного или нескольких видов клеток. Использование флюоресцентный меченых анитил к Макрири дифференциации позволяет получать почти чистые препараты одного типа клеток с помощью метода проточной цитометрии, а именно флуоресцентно-активированного сортировки клеток ( англ. fluorescence-activated cell sorting (FACS) ).

Первые попытки выделить популяцию гемопоэтических стволовых клеток были осуществлены в 1988 году Карелом ( англ. ILWeissman ) И коллегами. Их подход базировался на отрицательной селекции: поскольку маркеры дифференциации для ГСК были неизвестны, но известны для других типов клеток, то из препаратов кистковго мозга с помощью флуоресцентно-активированного сортировка удалялись все зрелые клетки крови. После этого клетки, которые остались тестировались на способность восстанавливать кровотвроення в облученных мышей. Использование негативной селекции позволило достичь такого уровня концентрации ГСК, при котором всего тридцати клеток с очищенного препарата было достаточно для восстановления гемопоэза [6]. Также было выяснено, что на поверхности гемоцитобластив мышей имеется поверхностный антиген Sca-1 (stem-cell antigen 1).

Позже был открыт маркер дифференциации CD34, имеющийся на поверхности небольшой популяции (около 1%) человеческих клеток задействованных в кроветворении, которая включает и стволовые клетки. Открытие этого маркера позволило сделать процедуру выделения ГСК проста и достигать уровней очистки, при которых даже одна клетка с определенной вероятностью может восстановить всю систему кроветворения [4].

Известны кластеры дифференциации для гемопоэтических стволовых клеток мышей и людей приведены в таблице.

Таблица маркеров дифференциации геомопоетичних ствобурових клеток [7]
Мышь Человек
CD34 low / - CD34 +
Sca1 + CD59 + 1
Thy1 + / low Thy1 +
CD38 + CD38 low / -
C-kit + C-kit -/low
lin-2 lin-2
1 Была оценена только одна семья CD59 маркеров

2 На lin-клетках отсутствуют от 13 до 14 Макрея дифференцировки зрелых клеток крови


2.2. Модели для изучения гемопоэтических стволовых клеток человека

Основной моделью для выявления и исследования свойств человеческих ГСК является мыши с тяжелым комбинированным иммунодефицитом ( англ. severe combined immunodeficiency, SCID ). В них не работает специфическая иммунная система (отсутствуют Т и В лимфоциты), участвующий в отторжении чужеродных клеток, тканей и органов. Поэтому человеческие ткани костного мозга, содержащих ГСК, а также ткани тимуса хорошо приживаются у мышей с SCID. После введения опытным животным разных субпопуляций человеческих CD34 + клеток из костного мозга, исследуется развитие клеток крови человека. При отсутствии человеческих факторов роста развивается только небольшое количество клеток-предшественников гранулоцитов и макрофагов. Однако, если в организм мыши ввести вместе с популяцией CD34 + эритропоэтин и другие цитокины, наблюдается образование клеток-предшественников и зрелых клеток миелоидного, лимфоидного и эритроидного рядов [4].


3. Комитовани клетки-предшественники

Детальная схема, показывающая образование зрелых клеток крови с гемопоэтической стволовой клетки через ряд предшественников

На первых этапах кроветворения, мультипотентные стволовые клетки могут дифференцироваться по одному из двух путей, давая начало или клетке-предшественнике лимфоидного ряда, или клетке-предшественнике миелоидного ряда. На этот процесс влияет микроокружения, в частности наличие и концентрация определенных факторов роста. Клетки-предшественники лимфоидного или миелоидного ряда отличаются от ГСК своей неспособностью к самовосстановлению, а также тем, что они комитовани к определенному клеточного ряда (то есть их судьба уже определена):

Комитування является постепенным процессом. До того, как клетка-предшественник перестанет пролиферировать и станет зрелой, она успевает много раз поделиться и дать начало большому количеству соответствующих специализированных клеток. Поэтому, в результате всего лишь одного деления ГСК, может образоваться несколько тысяч зрелых клеток различных типов. Именно поэтому ГСК составляют только очень небольшую часть от общей популяции клеток костного мозга. По этой же причине может поддерживать высокие темпы кроветворения даже при очень медленного разделения стволовых клеток. А это важно для того, чтобы уменьшить риск возникновения мутаций в стволовых клетках, которое могло бы иметь насидком постоянное образование колоний мутантных клеток в организме. Медленный разделение ГСК также требуется, чтобы избежать репликативного старения. Гемоцитобласты, модифицированные таким образом, что они делятся быстро (например путем нокаута гена Gfi 1, который ограничивает скорость пролиферации) не могут обеспечивать кроветворения течение всей продолжительности жизни организма [5].


4. Роль клеток стромы в кровотоворенни

Упрощенная схема взаимодействия между гемоцитобластом и стромальных клеток (остеобластов). Взаимодействие происходит с участием рецепторной тирозинкиназы Kit на поверхности гемоцитобласта и ее лиганда на поверхности стромальной клетки. Если гемоцитобласт теряет контакт со стромой он обычно вынужден дифференцироваться или погибнуть путем апоптоза. Однако, небольшое количество функциональных кровотвирних стволовых клеток может быть найдена и в Вилье состоянии в крови.

Кроме кровотвирних клеток к костного мозга входят также и клетки стромы ( остеобласты, жировые килтины (адипоциты), эндотелиальные клетки, фибробласты и макрофаги), образующих гемопоэз-индуцирующих микроокружения, необходимое для роста и дифференциации ГСК и клеток-предшественников. Гемопоэз-индуцирующих окружение состоит из собственно клеточного матрикса и гемопоэтических ростовых факторов. Большинство из этих факторов являются растворимыми агентами, достигают своей мишени путем диффузии, другие же могут быть мембраносвязанные и для реализации своего эффекта нуждаться непосредственного клеточного контакта [4].

Клетки стромы, в частности остеобласты, также нужны для пидтирмання гемоцитобластамы статуса недифференцированных стволовых клеток. Гемопоэтические стволовые клетки могут существовать в костном мозге только в отдельных нишах создаются стромой. Основное свойство этой ниши заключается в том, что микроокружение стимулирует в ГСК сигнальный путь Wnt (путь, необходимый для поддержания стовбуровости). Также были выявлены другие сигнальные пути, задействованные в этом процессе. В частности у мышей со специфическим синдромом, который включал анемию вследствие недостатка эритроцитов, стерильность из-за отсутствия гамет и недостаток пигментных клеток, наблюдались мутации в одном из двух генов: гене рецепторной тирозинкиназы Kit или ее лиганда. Было установлено, что лиганд Kit экспрессируется на поверхности стромальных клеток, и должен быть мембраносвязанные для того, чтобы выполнять свою роль в пидтрименни популяции стволовых клеток. Другое название этого белка - фактор стволовых клеток ( англ. Stem cell factor, SCF ), Он также может существовать и в растворимой форме, действуя не только не гемоцитобласты, но и на более дифференцированные клетки [8]. Рецепторная тирозин-киназа Kit присутствует на поверхности стволовых клеток (в частности ГСК) [5].


5. Роль цитокинов в кроветворении

Все этапы кровотоврення (поддержание популяции стволовых клеток, пролиферация, дифференциация, апоптоз клеток различных линий) зависят от наличия в среде растворимых или мембраносвязанных ростовых факторов. Различные кровотвирини клетки чувствительны к различным цитокинов, собственно, процесс комитування в большой степени и заключается в приобретении или потере клеткой рецептора к определенному цитокина. Действие различных цитокинов часто перекрывается, они могут быть синергистами или проявлять кумулятивный эффект на одну линию кроветворения. С другой стороны, один и тот же цитокин может влиять на несколько ветвей гемопоэза. Кровотвирни факторы роста синтезируются как клетками костного мозга, так и другими тканями организма (зрелыми клетками иммунной системы, печени и почек). Изучение влияния отдельных ростовых факторов на кроветворение можно проводить с помощью культивирования клеток костного мозга in vitro.


5.1. Изучение значения цитокинов в кровотовренни с помощью культур клеток костного мозга

Кровотвирни клетки костного мозга возможно выращивать в культуре. Для этого стомальни клетки культивируются в монослое в чашках Петри, позже на этот монослой высевают свежевыделенные гемопоэтические клетки. В таких условиях они могут расти, делиться и образовывать большие колонии. Если осуществлять культивирование в полужидком агаре, то колонии будут иммобилизованные, что позволяет определять типы клеток.

Для того чтобы выяснить роль некоего цитокина в процессе кровотоврення, его добавляют к культурам клеток костного мозга и анализируют, какие типы клеток образовываться. К цитокинов, выявленных таким методом, относится семья кислых гликопротеинов - колониестимулирующих факторов (КСФ), названных так за их способность индуцировать формирование отдельных линий кроветворных клеток [4].


5.2. Цитокины, влияющие на эритропоэз

Важнейшие цитокины, влияющие на кроветворение у человека. Сокращения: ФСК - Фактор стволовых клеток (Лиганд c-Kit) ТПО - тромбопоэтина; ЭПО - Эритропоэтин; ИЛ - интерлейкин, М-КСФ - колониестимулирующий фактор макрофагов Г-КСФ - колониестимулирующий фактор гранулоцитов; ГМ-КСФ - колониестимулирующий фактор гранулоцитов / макрофагов; SDF-1 - англ. Stromal cell-derived factor-1 ; Лиганд FLT-3 - Лиганд англ. FMS-like tyrosine kinase 3 ; ФНО-α - фактор некроза опухолей-α; ТФР-β - трансформирующий фактор роста-β.

Одним из первых выявленных гемопеотичних цитокинов был гликопротеин эритропоэтин, вырабатываемый почками в ответ на недостаток кислорода или малое количество эритроцитов в организме. Поскольку уровень эритроцитов растет уже на 1-2 день после повышения содержания эритропоэтина в крови, этот цитокин должен действовать на непосредственные предшественники эритроцитов. Клетки чувствительны к эритропоэтина можно обнаружить, добавив его к культуре костного мозга в полужидком агаре. Через несколько дней появляются небольшие колонии (примерно по 60 эритроцитов), каждая из которых образована одной комитованою клеткой-предшественником эритроидного ряда. Для разделения и выживания этих клеток необходим эритропоэтин. На более ранние предшественники этого ряда эритропоэтин не действует, зато они чувствительны к другому цитокина - интерлейкина 3 (ИЛ-3). При додваванни этого фактора к культуре кровотвирних клеток за 7-10 дней развиваются колонии, содержащие значительно большее количество эритроцитов (примерно 5000 в каждой колонии) [5].


5.3. Роль цитокинов в развитии макрофагов и нейтрофилов

Два типа клеток, осуществляющих фагоцитоз - нейтрофилы и макрофаги - происходят от общего предшественника (ГМ клетка-предшественник). Было обнаружено как минимум семь разных колониестимулирующих факторов, вызывающих формирование фагоцитов. Считается, что действуя в различных комбинациях, они селективно регулируют выработку этих клеток in vivo. Эти КСФ образуются различными типами клеток, в частности эндотелиальными, фибробластами, макрофагами и лимфоцитами, их концентрации в крови в основном сильно увеличиваются в ответ на бактериальную инфекцию, вследствие чего возрастает и количество фагоцитирующих клеток, которые высвобождаются в кровоток.

Интерлейкин-3 является одним из наименее специфических факторов, влияющих как на ГМ клетки-предшественники, так и на гемоцитобласты и большинство других классов комитованих клеток. Многие другие факторы проявляют более селективное действие на линию фагоцитирующих клеток. Все эти КСФ, как и эритропоэтин, являются гликопротеинами. Они эффективны в низких концентрациях (примерно 10 -12 М) и действуют через присоединение к специфическим клеточных рецепторов. Среди этих рецепторов является трансмембранные тирозинкиназы, но большинство из них относятся к большой семье цитокиновых рецепторов. Члены этой семьи состоят из двух или более субъединиц, одна из которых, как правило, является общей для нескольких типов рецепторов (например для рецептора к ИЛ-3 и ГМ КСФ). КСФ в основном влияют не только на клетки-предшественники, заставляя их продуцировать большее количество зрелых клеток, но и на самые дифференцированные клетки, активируя их функции (фагоцитоз и уничтожение клетки-мишени). Клонирование генов этих цитокинов позволяет получать большое количество белков, стимулируют гемопоэз в експрементальних животных. Сейчас такие белки широко используются в медицине для активизации развития кровотвирних тканей и усиление устойчивости к инфекциям.


5.4. Характеристика цитокинов задействованных в кроветворении

Основные цитокины задействованы в кроветворении [4] [5]
Фактор Основные функции Клетки, продуцирующие Семья рецепторов
Лиганд Kit (Фактор стволовых клеток, англ. Stem cell factor ) Поддержание популяции стволовых клеток, выживание и пролиферация клеток-предшественников, дифференциация мастоцитов Конститутивно экспрессируется клетками стромы костного мозга Рецепторные тирозинкиназы
Эритропоэтин Образование эритроцитов Клетки почек Цитокиновая семья
Тромбопеотин Образование тромбоцитов Печень, почки Цитокиновая семья [9]
КСФ гранулоцитов / макрофагов (ГМ КСФ) Образование гранулоцитов и макрофагов, активация и созревания дендритных клеток Макрофаги, мастоциты, Т лимфоциты Цитокиновая семья
КСФ гранулоцитов Образование нейтрофилов и стимулирования их действия Фибробласты, макрофаги Цитокиновая семья
КСФ макрофагов Образование макрофагов и остеокластов, стимулирования их действия Фибробласты, макрофаги, эндотелиальные клетки Рецепторные тирозин киназы
Лиганд Flt-3 Размножение ранних клеток-предшественников, образования пре-В лимфоцитов Фибробласты, эндотелиальные клетки Рецепторные тирозинкиназы [10]
Интерлейкин 3 (ИЛ-3) Пролиферация ГСК и большинства клеток-предшественников миелоидного ряда Т лимфоциты, эндотелиальные клетки, макрофаги Цитокиновая семья
Интерлейкин 5 (ИЛ-5) Образование эозинофилов Активированные Т-гелперы Цитокиновая семья
Интерлейкин 6 (ИЛ-6) Стимулирование клеток-предшественников, образование тромбоцитов, продукция антител В-лимфоцитами Активированные Т-лимфоциты, моноциты, фибробласты, эндотелиальные клетки Цитокиновая семья
Интерлейкин 7 (ИЛ-7) Выработка и выживания Т-лимфоцитов Клетки стромы костного мозга и тимуса Цитокиновая семья

6. Генетический контроль кроветворения

Развитие мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток по одному из путей дифференциации требует экспрессии различных наборов генов в соответствующее время и в правильном порядке. Регуляция экспрессии этих генов происходит при участии транскрипционных факторов, которые принимают непосредственное роль в программировании линий гемопоэза. Часть из факторов транскрипции требуется для процесса комитування клеток, другая - для синтеза белков, специфичных для данной линии. Большинство знаний о роли отдельных генов в кроветворении полученные путем их нокаута (исключение).

Некоторые из транскрипционных факторов активны в клетках нескольких линий кроветворения, тогда экспрессия других ограничена только одной. К полифункциональных факторов принадлежит GATA-2 - член семьи транскрипционных факторов, которые распознают тетрануклеотидну последовательность GATA в регуляторных участках генов-мишеней. Функционирование гена GATA-2 является необходимым для развития лимфоидной, эритроидного и миелоидного линий. Как и следовало ожидать, животные с нокаутом этого гена погибают при эмбриогенеза. В отличие от GATA-2, транскрипционный фактор Ikaros нужен только для развития клеток лимфоидного ряда. Хотя нокаутные по гену Ikaros мыши не могут образовывать достаточного количества В, Т и NK лимфоцитов, продуцирование эритроцитов, гранулоцитов и других клеток миелоидного ряда в них не нарушено. Такие животные переживают эмбриональное развитие, но погибают в первые дни после рождения из-за тяжелого иммунодефицит [4].

Многие из транскрипционных факторов, участвующих в определении дальнейшей судьбы клетки, непосредственно взаимодействуют между собой. Причем ключевые факторы определенной линии одновременно активируют гены, потибни для развития клетки по этой линии, и подавляют факторы, способствующие другом выбора. Примером антагонистической действия транскрипционных факторов может быть взаимодействие GATA-1 и PU.1 в клетке-предшественнике миелоидного ряда. Эти белки физически взаимодействуют между собой, ингибируя друг друга, если превышает количество белка GATA-1, то клетка будет развиваться в эритроцит или тромбоцит, а если перевесит PU.1 из нее в дальнейшем образуется гранулоцит или моноцит. Похожим образом происходят и последующие шаги дифференциации [1].

Общим признаком многих транскрипционных факторов, задействованных в кроветворении человека, является то, что соматические мутации или хромосомные транслокации, затрагивающие их гены, в основном приводят к злокачественного перерождения клеток и развитию различных форм лейкимиялейкимии [1].


7. Апотоз и кроветворения

Апоптоз - это запрограммированная клеточная смерть, которая происходит таким образом, чтобы не нанести вреда окружающим тканям, остатки клетки быстро поглощаются макрофагами. Апоптоз играет важную роль в поддержании постоянного количества эритроцитов, в частности лейкоцитов. Каждый лейкоцит имеет определенный срок жизни, после окончания которого в нем включаются механизмы запрограммированной смерти. У взрослого человека в крови циркулирует около 5 ? 10 октября нейтрофилов, они живут всего несколько дней до того, как у них инициируется апоптоз. Уравновешенные процессы гибели и постоянного образования новых нейтрофилов поддерживают их постоянный уровень в крови. Если апоптоз по каким-то причинам не может состояться, это может привести к возникновению лейкимии. Запрограммированная клеточная смерть также помогает поддерживать нужное количество комитованих клеток-предшественников. Если на них не действуют ростовые факторы, погибают путем апоптоза.

В осуществлении апоптоза задействовано большое количество белков, часть которых отвечает за его стимуляцию, а часть - за угнетение. К супрессоров апоптоза, относятся белки семьи Bcl-2 (bcl-2 и bcl-X L). Bcl-2 играет важную роль в регулировании продолжительности жизни клеток различных линий кроветворения, включая лимфоцитами. Взрослый человек в среднем имеет 5 л крови примерно 2000 лимфоцитами на 1 мм 3 (всего порядка 10 10 лимфоцитов). Во время острой фазы инфекции количество лимфоцитов возрастает от 4-х до 15-ти раз. Поскольку иммунная система не может поддерживать такое огромное количество клеток в течение длительного времени, она должна избавиться от них части после того как антигенная опасность минует. Поэтому активированные лимфоциты имеют более низкий уровень экспрессии Bcl-2, и, таким образом, более чувствительны к индукции апоптоза, чем активировать лимфоциты и клетки иммунной памяти. Однако, если лимфоцит продолжает стимулироваться антигеном, этот сигнал будет блокировать апоптоз. После снижения уровня антигенов, снижается и уровень блокировки апоптоза, и лимфоциты погибают.


8. Стохастические процессы при кроветворения

Исследования in vitro показывают, что в поведници гемопоэтических стволовых клеток большую роль играет случай - отражение "шумов" в системе контроля экспрессии генов. Если две сестринские клетки-предшественники разделить сразу же после митоза и культивировать в максимально идентичных условиях (в том числе и в присутствии одинаковых концентраций колониестимулирующих факторов), они дают начало колониям, отличающихся по типам и размеру клеток и их соотношениями. Похожие результаты сопстеригаються и при культивировании клеток, специально селекционированные на максимальное сходство между собой.

Таким образом, как программирование клеточных делений, так и процесс комитування к видовиднои линии дифференциации определенной степени включает случайные события на уровне отдельных клеток, несмотря на то, что регуляция функций целого организма контролируется более точинимы методами. Колониестимулирующие факторы действуют на кровотвирни клетки не прямо "диктуя" клетке, каким путем она должна развиваться, а только изменяя вероятность того или иного поведения [5].


9. Гомеостаз кроветворения

Гомеостаз кроветворения - это процесс поддержания устойчивого уровня форменных элементов крови, при котором количество вновь клеток крови равное утраченных. Средняя продолжительность жизни эритроцита составляет 120 дней, перед тем как он будет фагоцитированный и переварен макрофагами в селезенке. Продолжительность жизни разных лейкоцитов колеблется от нескольких дней для нейтрофилов до 20-30 лет для некоторых Т-лимфоцитов.

Кроветворения контролируется механизмами, обеспечивающими постоянное количество каждого типа клеток крови.Водночас эти механизмы достаточно гибкие, что позволяет увеличивать темпы гемопоэза в 10-20 раз в случае кровопотери или инфекции. Причем каждый тип инфекции по-разному влияет на кроветворение, например некоторые бактериальные инфекции вызывают селективное увеличение продуцирования нейтрофилов, тогда как в ответ на протозойное заражения возрастает уровень эозинофилов. Поэтому лейкоцитарную формулу крови можно использовать для диагностики инфекционных и других воспалительных заболеваний. При определенных условиях может происходить также и селективное увеличение количества эритроцитов, например при акклиматизации к жизни на больших высотах.

К механизмам регуляции гомеостаза кроветворения относятся:

  • Контроль уровня продукции цитокинов клетками стромы костного мозга;
  • Образование цитокинов другими типами клеток, например активированными Т-лимфоцитами и макрофагами;
  • Регуляция экспрессии рецепторов к гемопоэтических цитокинов в ГСК и комитованих клетках-предшественниках;
  • Удаление некоторых клеток с помощью индукции апоптоза.

Нарушение одного или нескольких из этих регуляторных мезанизмив может привести к серьезным и даже летальных нарушений функционирования организма. Например, патологические изменения в экспрессии определенных гемопоэтических цитокинов и их рецепторов влечет нерегулируемую пролиферацию клеток и возникновение некоторых типов лейкимии.


10. Список литературы

  1. а б в Orkin SH, Zon LI Hematopoiesis: An Evolving Paradigm for Stem Cell Biology / / Cell. - Т. 132. - (2008) С. 631-44. DOI : 10.1016/j.cell.2008.01.025. PMID 18295580 .
  2. а б в г Hoffbrand V, Moss P, Pettit J (2006). Essential Haematology (изд. 5th). Wiley-Blackwell. ISBN 9781405136495.
  3. Tavian M, Biasch K, Sinka L, Vallet J, P?ault B Embryonic origin of human hematopoiesis / / Int J Dev Biol. - Т. 54. - (2010) С. 1061-5. DOI : 10.1387/ijdb.103097mt. PMID 20711983 .
  4. а б в г д е ж и к Kindt TJ, Osborne BA, Goldsby RA (2006). Kuby Immunology (изд. 6th). WH Freeman. ISBN 978-1429202114.
  5. а б в г д е Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, Walter P (2007). Molecular Biology of the Cell (изд. 5th). Garland Science. ISBN 978-0-8153-4105-5.
  6. Spangrude GJ, Heimfeld S, Weissman IL Purification and characterization of mouse hematopoietic stem cells / / Science. - Т. 241. - (1988) С. 58-62. DOI : 10.1126/science.2898810. PMID 2898810 .
  7. Stem cell information от The National Institutes of Health resource for stem cell research
  8. McNiece IK, Briddell RA Stem cell factor / / Journal of Leukocyte Biology. - Т. 58. - (1995) С. 14-22. PMID 7542304 .
  9. Zhang Q, Pan RM, Ge YC, Xu P Expression of the soluble extracellular domain of human thrombopoietin receptor using a maltose-binding protein-affinity fusion system / / Biol Pharm Bull .. - Т. 27. - (2004) С. 219-21. PMID 14758037 .
  10. Gilliland DG, Griffin JD The roles of FLT3 in hematopoiesis and leukemia / / Blood. - Т. 100. - (2002) С. 1532-42. PMID 12176867 .

11. Дополнительная литература