Надо Знать

добавить знаний



Малярия


P vivax trophozoite4.jpg

План:


Введение

Малярия ( с.в. итал. mala - "Плохое" и итал. aria - "Воздух"), ранее известная как болотная лихорадка - инфекционное заболевание, вызываемое протозойными паразитами рода плазмодиев (Plasmodium, 80-90% случаев смерти - "тропическая малярия", вызываемого Plasmodium falciparum) и передается человеку при укусах комаров рода Anopheles (в подавляющем большинстве случаев так называемых "Малярийных комаров"). Течение болезни сопровождается лихорадкой, ознобом, потом, спленомегалией (увеличением размеров селезенки), гепатомегалией (увеличением размеров печени) и анемией, характеризуется хроническим течением с возможностью рецидивов.

Малярия ежегодно вызывает около 350-500 миллионов случаев заболевания и около 1,3-3 миллионов смертей человека [1] - как минимум одна смерть каждые 30 секунд. Африка южнее Сахары приходится 85-90% этих случаев [2], значительное большинство из которых происходят у детей до 5 лет [3]. Смертность, как ожидается, вырастет вдвое на протяжении следующих 20 лет [4].


1. История

1.1. Древняя история

Считается, что человек и малярия развивались вместе. Вероятнее всего, родиной малярии является Западная (P. falciparum) и Центральная Африка (P. vivax). Предки малярийного плазмодия существовали уже как минимум полмиллиарда лет назад. Молекулярно-генетические данные свидетельствуют, что передпаразитичний предок плазмодия был свободноживущими простейшим, способным к фотосинтеза, который приспособился жить в кишечнике водных беспозвоночных. Также он мог жить в личинках первого кровососущих насекомых отряда двукрылых (Diptera), которые появились 150-200 миллионов лет назад, скоро приобретя способности иметь двух хозяев. С появлением человека развились малярийные паразиты, способные к чередование между человеком и комарами рода Anopheles. Старые найдены окаменелости комаров с остатками малярийных паразитов имеют возраст 30 миллионов лет [5].

P. falciparum близко связан с возбудителем заболевания шимпанзе P. reichenowi и возбудителями заболевания птиц, что видилилися в отдельную линию около 130 млн. лет назад. P. falciparum выделился в отдельный вид между 10 и 4 млн. лет назад, примерно совпадало с различием человека и других крупных человекообразных обезьян. Около 100 млн. лет назад, видилилася еще одна группа плазмодиев P. malariae, P. ovale, P. cynomolgi и P. vivax. Тогда как P. ovale заражает только человека, другие виды паразитируют преимущественно на других млекопитающими. Когда-то предков человека заражал P. malariae, а P. vivax, что видилився отдельный вид около 2-3 млн. лет назад, продолжает заражать человека и сейчас [5].

С развитием сельского хозяйства в Африке примерно 8 тысяч лет назад появились весьма благоприятные условия для приспособления малярии исключительно к человеку. Большая плотность населения и наличие искусственных или естественных водоемов рядом с жильем человека дали малярийным комарам стабильный источник пищи, благодаря чему их количество значительно возросло, они приспособились к человеку, вслед за чем и плазмодий значительно повысил свою эффективность инфицирования человека. В других частях света раннее одомашнивание животных предотвратило этому процессу, где индекс антропофилии, т.е. процент укусов людей по сравнению с общим числом укусов, составляет 10-20%. В Центральной Африке это число составляет 80-100%, объясняет интенсивность современных эпидемий в этом регионе.

Свидетельство о малярии существовали в литературе очень давно: начиная с первого упоминания в 27 году до н. е. в "Ней-Чинг", китайской работе по медицине, они встречаются в "Сушрута самхита", медицинской работе, написанной санскритом; работах Геродота и многих других.


1.2. Первые средства лечения

Кора хинного дерева, известный антималярийных средство

Первым известным средством лечения был полынь однолетняя или Цинхай (Artemisia annua L), который содержит артемизинин, первое упоминание об использовании этого растения принадлежит работе Ге Конга 340 г. до н. е.

С открытием Нового Света появилось новое средство, кора хинного дерева, которая веками использовалась индейцами как жаропонижающее средство. Его название пошло от первого известного европейца, которого им вылечили, графини хинонов, женщины вице-короля Перу.


1.3. Исследование причин болезни

Альфонс Лаверан - первый, кто нашел плазмодиев в крови пациентов с малярией.

В 1880 году французский военный врач Шарль Луи Альфонс Лаверан привел первые свидетельства, что малярия вызывается простейшими, - первый случай, когда простейшие были идентифицированы как причина болезни. За это и другие открытия был награжден Нобелевской премией по физиологии и медицине в 1907 году. Годом позже кубинский врач Карлос Финлей, который лечил больных желтую лихорадку в Гаване, впервые засвидетельствовал, что болезнь может быть передана человеку комарами. Британец сэр Рональд Росс показал в 1898 году, что определенные виды комаров передают малярию птицам, и получил в 1902 году Нобелевской премией по медицине за описание жизненного цикла этого малярийного паразита. Данные, полученные Финлео, были признаны несколько позже, в 1900 году, когда были подтверждены медицинским советом, возглавленной Вальтером Ридом; рекомендации этого совета были впервые и с большой эффективностью использованы Уильямом Горгасом в оздоровительных мероприятиях, осуществленных в течение строительства Панамского канала.


2. Этиология

Стадии развития плазмодия. Источник: [1]

Возбудителями малярии являются простейшие рода Plasmodium ( плазмодии). Для человека патогенны четыре вида этого рода: P. vivax, P. ovale, P. malariae и P. falciparum. Человек заражается ими в момент инокуляции (впрыскивания) самкой малярийного комара споровых форм возбудителя (так называемых спорозоитов) в кровь или лимфатическую систему, которое происходит при кровососания.

После кратковременного пребывания в крови спорозоиты малярийного плазмодия проникают в гепатоциты печени, давая тем самым начало доклинической печеночной (екзоеритроцитарний) стадии заболевания. В процессе бесполого размножения, шизогонии, с одной спорозоита в результате образуется от 2000 до 40 000 печеночных мерозоитов, или шизонтов. В большинстве случаев эти дочерние мерозоиты через 1-6 недель снова попадают в кровь. При инфекциях, вызываемых некоторыми североафриканскими штаммами P. vivax, первичный выход в кровь мерозоитов из печени происходит примерно через 10 месяцев от момента заражения, в сроки, совпадающие с кратковременным периодом массового выплода комаров в следующем году.

При инфекциях, вызываемых P. falciparum и P. malariae, печеночная стадия развития паразитов на этом и заканчивается. При инфекциях, вызванных другими видами малярийного плазмодия, "спящие" печеночные стадии (так называемые гипнозоиты) остаются в печени, и через месяцы и годы после заражения могут вызвать новые рецидивы (поздние) заболевания и новые эпизоды выхода паразитов в кровь (паразитемию).

Эритроцитарная, или клиническая, стадия малярии начинается с прикрепления тех мерозоитов попавшие в кровь, в специфических рецепторов на поверхности мембраны эритроцитов. Считается, что рецепторы, которые являются мишенями для заражения, различны для разных видов малярийных плазмодиев.


3. Симптомы и диагностика

Симптомы малярии обычно следующие: лихорадка, озноб, артралгия (боль в суставах), рвота, анемия, вызванная гемолизом, гемоглобинурия (выделение гемоглобина в моче) и конвульсии. Возможно также ощущение покалывания в коже, особенно в случае малярии, вызванной P. falciparum. Последствия малярийной инфекции, если ее не лечить, включают кому и смерть. Особенно уязвимыми являются дети и беременные женщины. Также могут наблюдаться спленомегалия (увеличение селезенки), нестерпимая головная боль, ишемия головного мозга и гемоглобинурия, вызвана побочным действием некоторых лекарств, в частности повреждением почек.

Диагноз ставят на основании выявления паразитов в мазках крови. Традиционно используют два типа мазков - тонкий и толстый ("толстая капля"). Тонкие мазок обычных мазков крови и позволяют определить разновидности, поскольку внешний вид паразита лучше сохраняется при этом методе. Толстые мазки позволяют микроскописту просмотреть больший объем крови и поэтому этот раз чувствительнее, чем тонкие мазки, но внешний изменяется, что не позволяет легко различать разновидности малярии. При анализе толстого мазка опытный микроскопистов может обнаружить паразитов на уровне 0.0000001%. [6] Микроскопический диагноз может быть сложным, так как ранние трофозоиты разных видов малярийного плазмодия плохо различимы, и обычно необходимо несколько для диагностики.


4. Иммунитет

Иммунный ответ против малярийной инфекции развивается медленно и очень слаба и практически не защищает против повторных инфекций. Приобретенный иммунитет развивается после нескольких заболеваний малярии за несколько лет. Этот иммунитет - специфический к стадии заболевания, к видам и даже к линиям плазмодия. Он слабый стерилизующий эффект на паразитов, поэтому в иммунных взрослых болезнь все еще развивается. Однако клинические проявления и симптомы уменьшаются с развитием клинического иммунитета.

Были предложены различные объяснения этих наблюдений. Среди возможных объяснений такого слабого иммунного ответа называют нахождение малярийного плазмодия в клетках на протяжении большей части его жизненного цикла, общее ослабление иммунной системы, присутствие антигенов, не узнаются T-клетками и потому не могут вызвать иммунного ответа, подавление пролиферации B-клеток, значительный плеоморфизм плазмодия и быструю смену потенциальных антигенов на его поверхности.


5. Лечение

Наиболее распространенным медикаментом для лечения малярии сейчас, как и в давние времена, является хинин. На некоторое время он был заменен хлорокином, который был популярным противомалярийным средством в течение многих лет в большинстве частей света, но недавно хинин снова приобрел популярность, когда Pasmidium falciparum с мутацией, которая предоставила ему резистентности против хлорокину, возникший в Азии и распространился в Африке и других частях мира.

Также существуют несколько других веществ, используемых для лечения и иногда для профилактики малярии. Многие из них могут использоваться для двух целей, с повышением дозы препарата. Их применение зависит в основном от устойчивости паразитов в области, где используется тот или иной препарат.

Самые антималярийные препараты
Препарат Англ. название Профилактика Лечение Примечания
Артеметер-люмефантрин Artemether-lumefantrine - + коммерческое название Коартем
Артезунат-амодиахин Artesunate-amodiaquine
Атовакуон-прогуанил Atovaquone-proguanil + + коммерческое название Маларон
Хинин Quinine - +
Хлорокин Chloroquine + + после появления резистентности использование ограничено
Cotrifazid + +
Доксициклин Doxycycline + +
Мефлокин Mefloquine + + коммерческое название Лариам
Прогуанил Proguanil - +
Primaquine + -
Сульфадоксин-пириметамин Sulfadoxine-pyrimethamine + +

Экстракты растения Artemisia annua, которые содержат вещество артемизинин (вещество другого класса, чем хинин), и его синтетические аналоги имеют эффективность более 90%, но их производство дорого. Сейчас ( 2006) изучаются клинические эффекты и возможность разработки новых препаратов на основе артемизинин [7]. Другая команда - французских и южноафриканских исследователей - разработала еще одну группу новых препаратов, известных как G25 и TE3, успешно испытанных на приматах. [8] [9]

Хотя противомалярийные лекарства есть на рынке, болезнь сохраняет угрозу для людей, живущих в эндемичных областях, где не существует надлежащего доступа к эффективным препаратам. Согласно данным организации "Врачи без границ", средние затраты на лечение человека, зараженного малярией, в некоторых африканских странах составляют 0,25 - 2,40 долларов США. [10]


6. Профилактика

Методы, используемые для предотвращения распространения болезни или чтобы защититься в областях, где малярия эндемическая, включают профилактические лекарства, уничтожение комаров и предотвращения укусов комаров. Сейчас нет вакцины против малярии, но ведутся активные исследования для ее создания.

6.1. Профилактические лекарства

Несколько препаратов, большинство из которых также используются для лечения малярии, могут употребляться для профилактики. В общем, эти лекарства принимают ежедневно или еженедельно в низкой дозе, чем для лечения. Использование профилактических лекарств редко практическое для жителей эндемичных областей и, конечно, ограничено до кратковременных посетителей малярийных областей благодаря потенциально высокой стоимости и побочным эффектам этих лекарств.

С начала 17 века для профилактики используют хинин. Развитие эффективных альтернатив, таких как хинакрин, хлорокин и примакин, в 20 веке сократило использование хинина. С появлением штамма Plasmodium falciparum, резистентного против хлорокину, хинин вернулся, но не для профилактики малярии.

Современные лекарства для профилактики включают мефлокин (Лариам ?), доксициклин и атовакуон-прогуанил гидрохлорид (Маларон ?). Выбор, какой препарат принимать, обычно зависит от резистентности паразитов в области и побочных эффектов. Профилактический эффект не проявляется немедленно, поэтому следует начинать принимать профилактические лекарства за 1-2 недели до прибытия в опасную зону и продолжать 1-4 недели после возвращения.


6.2. Уничтожение комаров

Уничтожение комаров с помощью ДДТ

Усилия по уничтожению малярией путем уничтожения комаров достигли успеха в некоторых областях. Когда-то малярия была распространена в США и Южной Европе, но осушение болот и улучшения санитарии, наряду с контролем и лечением зараженных людей, вывели эти области из ряда небезопасных. Например, в 2002 году в США было зарегистрировано 1 059 случаев малярии, в том числе 8 смертей. Однако эти усилия были пока не в состоянии искоренить малярию во многих частях мира, в развивающихся - проблема распространенная в Африке.

Эффективным средством против комаров зарекомендовал себя ДДТ. Он был разработан во время Второй мировой войны как первый современный инсектицид. Сначала его использовали против малярии, он распространился и на сельское хозяйство. Впоследствии контроль сельскохозяйственных вредителей, вместо уничтожения комаров, стал преобладать в использовании ДДТ, особенно в развивающихся странах. На протяжении 1960-х негативных последствий его неправильного применения увеличилось, и в конечном счете привело к запрету во многих странах в 1970-х. К тому времени его широкое использование уже привело к появлению стойкого к ДДТ комара во многих областях. Но сейчас есть перспектива возможного возврата. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) сегодня рекомендует использовать ДДТ против малярии в эндемичных областях. Например, эффективное нанесение ДДТ на внутренние стены комнат, где садятся комары. ВОЗ также рекомендует альтернативные инсектициды в областях, где комары устойчивы к ДДТ, чтобы контролировать эволюцию резистентности. [11]


6.3. Противокомариные сетки и предотвращения укусов

Противокомариных сетка - эффективное средство против малярии

Противокомариные сетки помогают отделить комаров от людей, и поэтому значительно уменьшить инфекцию и передачу малярии. Сетки - не идеальный барьер, поэтому они часто используются вместе с инсектицидом, который распыляется, чтобы убить комаров перед тем, как они найдут путь через сетку. Поэтому сетки, пропитанные инсектицидами, намного эффективнее. [4]

Для персональной защиты также эффективны закрытая одежда и репелленты.

Репелленты - субстанции, которые наносятся на кожу или одежду для запобигтання контакта с комарами. Они только отгоняют, но не убивают комаров. Репелленты классифицированы в две категории: естественные и химические. Часто природные репелленты - эфирные масла некоторых растений цитронемова, нимова и лимонникова масла.

Примеры химических репеллентов включают:

  • ДЭТА ( англ. DEET , N, N-диэтил-m-толуамин)
  • IR3535 ?
  • Bayrepel ?
  • Перметрин

6.4. Трансгенные комары

Метод бесплодных насекомых рассматривается как потенциальный метод контроля над комарами. Сейчас достигнут значительный прогресс в направлении разработки трансгенного или генетически измененного комара, устойчивого к малярии. В 2002 году две группы уже сообщили о разработке первых образцов подобных комаров [12] [13].

6.5. Вакцинация

Сейчас многие вакцин против малярии разного типа действия находятся в стадии разработки, однако деятелей вакцины все еще ​​не существует. Первые обнадеживающие результаты были получены в 1967 году, когда мыши, инфицированные обработанными радиацией плазмодиями, в 60% случаев были устойчивыми к повторной инфекции здоровыми плазмодиями [14]. С того времени были совершены подобные исследования на людях, однако по оценкам для виробитку защиты человек должен быть укушена ослабленными комарами более 1000 раз, что не является практичным [15].

В начале 21 века были разработаны методы выделения количества паразитов, эквивалентных большому числу комариных укусов, в чистом виде, на клинические исследования которых компания Sanaria получила значительные средства от правительства США и благотворительных фондов [16].

Также много усилий направлено на исследование процессов образования иммунитета, в частности было выяснено, что чаще иммунная система образует антитела против белка CSP ( англ. circumsporozoite protein ) На поверхности спорозоита [17], предотвращающие заражение гепатоцитов [18]. Сейчас на основе CSP ведется большое число работ по разработке антималярийные вакцины.

Среди потенциально эффективных типов вакцин наибольшей группой являются прееретроцитни вакцины (действуют на простейшие заражению эритроцитов), включая основанные на CSP. Другие кандидаты включают те, которые предотвращают распространение простейшие на стадии заражения крови, те, которые предотвращают адгезии к стенкам кровеносных сосудов и плаценты, и те, которые останавливают развитие паразита уже после попадания в тела комара [19].

Первой вакциной, которая уже прошла через серию испытаний, является SPf66, разработанная Мануэлем Елкин Патарройо в 1987 году. Эта вакцина прадставляе собой комбинацию антигенов против паразитов на стадиях спорозоита и мерозоиты. Несколько испытаний, проведенных с момента разработки до 1993 года, показали весьма разнообразны результаты, с числом вылеченных пациентов от 0 до 75%, из-за чего эффективность вакцины все еще ​​остается недоказанной. Споры об эффективности этой вакцины приобрели политическую окраску, с обвинениями развитых стран со стороны представителей развивающихся стран, в неуважении к исследователям из последних стран.

Второй вакциной стала вакцина, разработанная на основе CSP и белка (Asn-Ala-Pro15Asn-Val-Asp-Pro) 2-Leu-Arg (R32LR), связанного с токсином A9 Pseudomonas aeruginosa, однако на этот раз результаты клинических исследований были даже менее успешными.

Длинный период клинических исследований была вакцина RTS, S/AS02A, разработанная в коллаборации "PATH Malaria Vaccine Initiative" (на деньги Фонда Гейтсов), фармацевтической компании GlaxoSmithKline и военного института Вольтера Рида [20]. В этой вакцине части CSP были связаны с иммуногенных "S-антигеном" вируса гепатита B; это рекомбинантный белок вводился вместе с AS02A [19]. В октябре 2004 года дослиднкы заявили, что в испытании фазы IIb на 2 тыс. пациентов с Мозамбика вакцина снизила риск заражения примерно на 30% и более чем в 50% случаев снизила тяжесть заболевания [21]. Испытания I / IIb фазы 2007 года на 214 мозамбикский детей от 10 до 18 месяцев показало снижение инфекций на 62% [22]. Следующие результаты испытаний этой вакцины ожидаются в 2011 году [23].


7. Значение

Африканский госпиталь с больными малярией

Малярия всегда была и остается одной из опаснейших болезней человека. Она приводила к упадку больших, уничтожала народы, решала результаты войн. До известных жертв, что наиболее вероятно умерли от малярии, принадлежат: Александр Македонский, Аларих (король готов), Аттила (король гуннов), Чингисхан, Святой Августин, минимум 5 римских пап, итальянский поэт Данте, император Священной Римской империи Карл V, Христофор Колумб, Оливер Кромвель, лорд Байрон и многие другие [24].

Современные данные о малярии приведены ниже:

  • В районах, опасных малярией, проживает 2,4 миллиарда человек или 40% населения мира.
  • Ежегодно от 300 до 500 миллионов человек заражаются малярией, и, согласно данным ВОЗ, эта цифра ежегодно растет на 16%. 90% случаев регистрируется в Африке, из остальных стран 70% случаев приходится на Индию, Бразилию, Шри-Ланку, Вьетнам, Колумбия и Соломоновы острова.
Распространение малярии в мире
  • Ежегодно от 1,5 до 3 миллионов человек умирает от малярии (в 15 раз больше, чем от СПИДа).
  • За последнее десятилетие с третьего места по числу смертных случаев в год (после пневмонии и туберкулеза) малярия вышла на первое среди инфекционных заболеваний.
  • Ежегодно около 30 000 посетителей опасных районов заболевают малярией, 1% из них умирает.
  • Расходы на исследования малярии в мире составляют 58 миллионов долларов США, или около 0,02% всех расходов на исследования в области медицины.
  • На одну смерть от малярии приходится 65 долларов на лечение и исследования (в мире). Для сравнения, на одну смерть от СПИДа приходится 3400 долларов.

(Данные Malaria Site)


код для вставки
Данный текст может содержать ошибки.

скачать

© Надо Знать
написать нам