Надо Знать

добавить знаний



Морфин


Morphine-from-xtal-3D-balls.png

План:


Введение

Морфин (новолат. Morphinum; устаревший вариант названия - морфий) - один из главных алкалоидов опия, содержится в маке снотворным (Papaver somniferum).

В опийной маке содержится только один стереоизомер, (-)-морфин. (+)-Морфин был получен в результате синтеза и не обладает фармакологическими свойствами (-)-морфина.


1. История

Впервые морфин был выделен немецким фармакологом Фридрихом Сертюнером с опиума в 1804 году. Именно Сертюнер дал морфину его название по имени бога сновидений в греческой мифологии - Морфея, сына Гипнос, бога сна.

Морфин был первым алкалоидом, полученным в очищенном виде. Однако распространение морфин получил после изобретения инъекционной иглы в 1853 году. Он использовался (и продолжает использоваться под строгим контролем) для облегчения боли. Кроме того, его применяли как "лечение" опиумной и алкогольной зависимости. Широкое применение морфина во время Американской гражданской войны, по предположениям, привело к возникновению "армейской болезни" (морфиновой зависимости) у более 400 тысяч человек.

В 1874 году из морфина синтезировали диацетилморфин, более известный как героин.


2. Физико-химические свойства

Морфин относится к группе морфинанових алкалоидов, к группе изохинолинового алкалоидов. Химическая формула: C 17 H 19 N O 3

Номенклатура ИЮПАК : 7,8-didehydro-4 ,5-epoxy-17-methylmorphinan-3 ,6-diol

57-27-2

Молекула морфина имеет 5 асимметричных атомов углерода. Поэтому у морфина есть много изомеров, в том числе α, β и γ-изомеры. Физические свойства изомеров несколько различаются, особенно - показатели оптического вращения.

Молекулярная масса : 285,4 а.е.м.

Растворимость :


2.1. Производные морфина, которые широко применяются

  • Регистрационный номер CAS 6009-81-0 - морфина моногидрат (morphine monohydrate)
  • CAS 52-26-6 - морфина гидрохлорид (anhydrous morphine HCl), его водные растворы используются под названием "морфий"
  • CAS 6055-06-7 - морфина гидрохлорид тригидрат (morphine HCl trihydrate)
  • CAS 64-31-3 - морфина сульфат (anhydrous morphine SO4)
  • CAS 6211-15-0 - морфина сульфат гидрат (morphine SO4 hydrate)
  • CAS 302-31-8 - морфина тартрат (anhydrous morphine tartrate)
  • CAS 6032-59-3 - морфина тартрат тригидрат (morphine tartrate trihydrate)
  • CAS 41372-20-7 - апоморфин (apomorphine)
  • CAS 76-58-4 - этилморфин или дионин (ethylmorphine)
  • CAS 76-57-3 - метилморфин, или кодеин (methylmorphine)
  • CAS 561-27-3 - диацетилморфин, или героин (diacetylmorphine)
  • Дилаудид
  • Анторфин

Морфин достаточно легко окисляется, образуя т. н. ψ-морфин.


2.2. Свойства моногидрата морфина

Моногидрат морфина

Бесцветные призматические кристаллы, горького вкуса.

Химическая формула: C 17 H 21 N O 4 (по системе Хилла)

Молекулярная масса : 303,37 а.е.м.

Температура плавления: 254 C

Плотность : 1,317 (20 C, г/см3)

Растворимость :


2.3. Физические свойства морфина гидрохлорида

  • Белые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок слегка желтеющих или сириючий при хранении.
  • Медленно растворим в воде, трудно растворим в спирте (1:50). Несовместим с лугами. Растворы стерилизуют при 100 C в течение 30 мин, для стабилизации прибавляют 0,1 н. раствор соляной кислоты до рН 3,0-3,5.
  • Оптическое вращение водного раствора -97 ... -99 (2%).

2.4. Синтез

Полный синтез морфина осуществлен лишь в 1952 году Робертом Вудвордом, но его продолжительность и сложность (первоначально было включено 17 стадий) делает нецелесообразным его коммерческую реализацию. В настоящее время [ Когда? ] предложено несколько различных методов синтеза, но природный морфин прежнему дешевле синтетического.


2.5. Выявление морфина

Реакции с реактивами группового осаждения алкалоидов.

Морфин дает осадки с реактивами группового осаждения алкалоидов (реактивы Бушарда, Драгендорфа, Майера, Зонненшейна и др.).

Цветные реакции. Морфин дает реакции с концентрированной азотной кислотой (кроваво-красный, переходящий в оранжево-желтый). С реактивом Эрдмана (концентрированная серная кислота с концентрированной азотной кислотой) дает красно-желтую окраску. С реактивом Фреда (концентрированная серная кислота с молибденовой кислотой) дает фиолетовое окрашивание. С реактивом Манделина (концентрированная серная кислота с ванадиевых кислот) дает фиолетовое окрашивание. С реактивом Марки (концентрированная серная кислота и формальдегид) дает фиолетовое окрашивание.

Реакция пеллагре. При нагревании морфина с концентрированными соляной и серной кислотами он превращается в апоморфин, который дает положительную реакцию пеллагре. Выполнение реакции пеллагре на морфин несколько отличается от способа выполнения этой реакции на апоморфин. При выполнении реакции пеллагре на морфин и кодеин их переводят в апоморфина путем нагревания с концентрированными соляной и серной кислотами, а затем добавляют остальную реактивов, необходимых для протекания этой реакции.

Выполнение реакции. В пробирку вносят несколько капель хлороформного вытяжки, которую выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют 1-2 капли концентрированной соляной кислоты. После растворения сухого остатка в этой кислоте в пробирку вносят 1-2 капли концентрированной серной кислоты и смесь нагревают на водяной бане до полного испарения соляной кислоты. После этого жидкость еще нагревают в течение 15 мин, затем охлаждают и добавляют 2-3 мл воды. Если при этом образуется осадок, то его растворяют в нескольких миллилитрах разбавленной соляной кислоты. Полученный раствор нейтрализуют 10%-м раствором карбоната натрия и добавляют 2-3 капли спиртового раствора йода. При этом появляется зеленая окраска. После добавления 0,5-1,0 мл диэтилового эфира и взбалтывания водный слой сохраняет зеленую окраску, а эфирное приобретает пурпурно-красного. Избыток йода мешает этой реакции, так как его окраска маскирует окраску конечного продукта реакции. В реакцию пеллагре дают и другие вещества (кодеин, этилморфин, диацетил морфин, апоморфин и др.).

Реакция с хлоридом железа (III). В фарфоровую чашку вносят несколько капель хлороформного вытяжки, которую при комнатной температуре выпаривают досуха. К сухому остатку прибавляют 1-2 капли свежеприготовленного 2%-го раствора хлорида железа (III). При наличии морфина появляется синяя окраска.

Реакция с йодноватною кислотой (НIO 3). При встряхивании раствора морфина, слабо подкисленной серной кислотой, с раствором йодноватнои кислоты или раствором йодата калия (KIO 3), не содержит йодидов выделяется свободный йод, который при взбалтывании с хлороформом переходит в хлороформный слой , окрашивая его в фиолетовый цвет.

В эту реакцию дают и некоторые примеси, которые переходят в хлороформные вытяжку при выделении морфина из биологического материала. Поэтому реакцию с HIO 3 можно применить для выявления морфина в препарате и смесях лекарственных веществ, а также в хорошо очищенных вытяжках из биологического материала.

Реакция с гексацианоферрат (III) калия и хлорида железа (III). Эта реакция основана на том, что гексацианоферрат (III) калия окисляет морфин и превращается в гексацианоферрат (II) калия, который взаимодействует с хлоридом железа (III). При этом образуется берлинская лазурь, имеющая синюю окраску. Реакцию с гексацианоферрат (III) калия выполняют так: к водному раствору исследуемого вещества добавляют несколько капель смеси растворов гексацианоферрат (III) калия и хлорида железа (III). При наличии морфина появляется синяя окраска или такого же цвета осадок.

В эту реакцию дают и некоторые примеси, из биологического материала переходят в алкалоидного вытяжки. Поэтому реакцию с гексацианоферрат (III) калия применяют для обнаружения морфина в лекарственных смесях и в хорошо очищенных вытяжках из биологического материала.

Метод хроматографии. На линию старта на хроматографической пластинке наносят 1-2 капли хлороформного вытяжки. Правее на расстоянии 2-3 см на линию старта наносят каплю раствора свидетеля (0,01% раствор морфина в хлороформе). Пятна на пластинке подсушивают на воздухе. Затем пластинку вносят в камеру для хроматографирования, насыщенную парами растворителей (эфир - ацетон - 25%-ный аммиак в соотношении 40: 20: 2). Камеру плотно закрывают крышкой. После того, как система растворителей поднимется на 10 см выше линии старта, пластинку вынимают из камеры, подсушивают на воздухе и опрыскивают реактивом Драгендорфа, модифицированным по Мунье.

При наличии морфина пятна этого алкалоида на хроматографической пластинке приобретают розовато-бурую окраску (Rf = 0,18 0,01).

Обнаружение морфина по УФ-и ИК-спектрам. Раствор морфина в этиловом спирте имеет максимум поглощения при 287 нм. В 0,1 н. растворе гидроксида натрия максимумы поглощения морфина наблюдаются при длинах волн, равных 250 и 296 нм. В 0,1 н. растворе серной кислоты морфин имеет максимум поглощения при 284 нм. Водные растворы гидрохлорида и сульфата морфина имеют максимум поглощения при 285 нм.

В ИК-области спектра основание морфина (диск с бромидом калия) имеет основные пики при 805, 1243, 1448, и 945 см -1.


2.6. Фотоколориметрическим метод определения морфина

Для фотоколориметрически определения морфина применяют метод, основанный на реакции этого алкалоида с кремне-молибденовой кислотой, в результате которой возникает синее окрашивание (по В. П. Крамаренко).

Техника определения. В мерную колбу вместимостью 25 мл вносят 3 мл 0,11%-го раствора силиката калия K 2 SiO 3, 4 мл воды, 2 мл 0,5 н. раствора соляной кислоты и 2 мл 5% раствора молибдата аммония. Через 3 мин добавляют 2 мл исследуемого раствора и 5 мл 6%-го раствора аммиака. Через 10 мин объем жидкости доводят водой до метки и измеряют оптическую плотность окрашенного в синий цвет раствора с помощью фотоелектроколориметрии ФЭК-М (светофильтр красный, кювета 3 мм). В качестве раствора сравнения берут смесь, состоящую из 3 мл 0,11%-го раствора силиката калия, 2 мл 0,5 н. раствора соляной кислоты, 2 мл 5% раствора молибдата аммония, 5 мл 6%-го раствора аммиака и 13 мл. воды.

Расчет содержания морфина в пробах проводят по калибровочным графиком. Для построения калибровочного графика в 6 мерных колб емкостью по 25 мл каждая вносят по 3 мл 0,11%-го раствора силиката калия, 4 мл воды, 2 мл 0,5 н. раствора соляной кислоты и 2 мл 5% раствора молибдата аммония. Через 3 мин в колбы вносят соответственно по 0,1; 0,5; 0,8; 1,0; 1,5 и 2,0 мл стандартного раствора (в 1 мл стандартного раствора содержится 2 мг гидрохлорида морфина), а далее поступают , как указано выше.

Этот метод позволяет определять от 0,2 до 4 мг морфина в пробе.


3. Природные источники

Морфин и другие морфиновани алкалоиды встречаются в растениях рода мак, Стефания, синомениум, луносименник. Реже они встречаются в родах кротон, кокулюс, триклизия, окотея.

Основной путь биосинтеза морфина в растении:

L-тирозин - L-ДОФА - ретикулин - салутаридин - тебаин - кодеин, превращения происходят под действием соответствующих ферментов.

Получают морфин практически только из застывшего млечного сока ( опия), выделяющегося при надрезания незрелых коробочек опиумного мака. Содержание морфина в сыром опии достигает 10-20%, минимальные концентрации - около 3%. В других сортах мака морфина меньше, но полностью избавиться от него удалось только методами генетической инженерии в 2006 году, когда в Индии получили "безморфиновий мак".

Для выделения морфина из биологического материала используют методы, основанные на изоляции водой, подкисленной серной или щавелевой кислотой. Также применяют изолирования морфина спиртом, подкисление щавелевой кислотой.


4. Действие метаболизм

Морфин имеет низкую (около 26%) биодоступность при энтеральном (внутрь) приеме.

При внутривенном введении морфин интенсивно поглощается тканями, в течение 10 минут после внутривенного введения 96 - 98% морфина исчезает из системного кровотока.

Пик концентрации при внутримышечном введении наблюдается через 7 - 20 минут.

В фармакологическом отношении морфин является полным агонистом мю-опиоидных рецепторов, действуя на оба их подтипы.

Агонистический влияние морфина на опиатные рецепторы сопровождается снижением уровня сознания, ощущением тепла, сонливостью и эйфорией (у некоторых лиц при первичном введении препарата развивается дисфория).

В ходе метаболизма морфина может образовываться небольшое количество метилморфину ( кодеина). Метаболиты выводятся в основном почками, в небольшой степени - с желчью. Период полувыведения морфина составляет в среднем 1,9 часов (в толерантных лиц этот показатель может меняться). До 8% введенной дозы выводится в неизмененном виде. За 8 ч выводится 80% введенной дозы морфина, за 24 ч - 64-90%, через 72-100 ч в моче определяют лишь следы морфина.


5. Токсикология

5.1. Морфинизм

Морфина наркомания (морфинизм) появилась вскоре после того, как был изобретен метод применения морфия путем подкожного впрыскивания. Том де Квинси оставил эссе "Исповедь англичанина-опиомана" ( 1822), в котором подробно описал, как развивается Морфина наркотическая зависимость. В конце XIX века немецкие солдаты и офицеры, возвращавшиеся с франко-прусской войны 1870-1871 года оказывались морфинисты не в половине случаев. Многие солдаты в условиях военных действий кололи себе морфин, ставший в то время доступным и модным стимулирующим и успокаивающим средством. В 1879 году в одной из работ появилось описание болезни, получившей название "солдатской". В то время почти любые болезни в американской армии лечили опием. В 1880 году на международной конференции было заявлено о появлении новой болезни "наркомания", вызванной злоупотреблением наркотическими веществами.

В начале XX века многие врачей становились морфинистами. В врачебной среде бытовало мнение, что врач, который понимает пагубность морфинизма, способен при необходимости самостоятельно применить морфий для себя, избегая пагубного пристрастия благодаря информированности. Практика показала, что мысль эта была ошибочной. Михаил Булгаков (автор рассказа "Морфий") некоторое время был морфинистом, однако полностью излечился от наркомании благодаря самоотверженному помощи своей первой жены. Лев Толстой в "Анне Карениной" описывает, как главная героиня пристрастилась к морфину после того, как его впервые применили к ней для облегчения боли при вторых родах. Известным морфинист был Г. Геринг, однако, он излечился от этой страсти.

Многие творческие личности скатывались в ловушку морфинизма. Так, Эдит Пиаф в конце жизни была вынуждена прибегать к инъекциям даже во время своих выступлений. К числу жертв морфия можно отнести Владимира Высоцкого.

К синтезу героина морфин был наиболее распространенным наркотическим анальгетиком в мире. Даже в наше время [ Когда? ] при невозможности достать героин, первое, что ищут героин-зависимые наркоманы - морфин.


5.2. Острая токсичность морфина

Летальная доза морфина для некоторых способов введения

Животное Способ введения LD 50 мг / кг
Крысы внутрь 270
внутривенно 46
Мыши внутрь 670
внутришновенно 200
Собаки внутривенно 316

5.3. Действия при отравлении морфином

При отравлении морфином используют антагонисты опиоидных рецепторов, в частности - налорфин (агонист-антагонист) и налоксон (антагонист). Благодаря конкуренции за рецепторы, налорфин уменьшает проявления всех эффектов морфина - эйфорию, тошноту, головокружение, восстанавливает нормальное дыхание.

6. Законодательное регулирование. Хранение и правила отпуска

6.1. Отпуск и применение в разных странах


7. Судебно-медицинская экспертиза

Причинами проведения судебно-медицинской экспертизы могут быть острые отравления и морфинизм. Острые отравления морфином возможны при передозировке, с целью самоубийства или при ошибочном вводе вместо другого лекарственного средства. [3]

Летальная доза морфина для взрослого составляет 0,1-0,5 м. При морфинизме смертельная доза может возрастать до 3-4 г вследствие развития привыкания. [3]

В случае отравления морфином при судебно-медицинском исследовании трупа наблюдаются разлитые обильные трупные пятна синюшно-красного цвета, сужение зрачков (может и не сохраняться), цианоз слизистых оболочек. При аутопсии обнаруживают венозное полнокровие внутренних органов; гистологически отмечаются признаки циркуляторных расстройств, в частности субсерозные кровоизлияния и признаки полнокровия. [3]


8. Выявление морфина в биологическом материале

Морфин не разрушается в тканях и органах в течение длительного времени. При судебно-химическом исследовании его можно обнаружить через несколько месяцев после захоронения. Для судебно-химического анализа используют кровь и мочу, а также желудок, части тонкого кишечника с содержимым, ткани печени, селезенки, почки, легких, головного и спинного мозга. [3]

Качественное обнаружение морфина в биологическом материале проводят с помощью некоторых реактивов, для которых характерны цветные реакции при взаимодействии с морфином: реактив Марки (для алкалоидов опия, раствор формальдегида в концентрированной серной кислоте) реактив Манделина (раствор ванадата натрия в концентрированной серной кислоте). [ 3]

Реактив Марки образует красно-фиолетовую окраску в присутствии морфина, этой реакцией можно обнаружить до 0,05 мкг вещества в пробе. Реактив Манделина дает фиолетовое или бледно-розовую окраску. [3]

Чтобы отличить морфин от кодеина и других подобных ему алкалоидов (за исключением героина) используют хлорид окисного железа. При наличии морфина в нейтральном растворе при добавлении этого реактива раствор окрашивается синим. [3]

Количественное определение морфина, проводят с помощью колориметрии. [3]


Источники

  1. TGA - Therapeutic Goods Administration
  2. http://www.incb.org/pdf/e/list/yellow.pdf
  3. а б в г д е ж и Большая медицинская энциклопедия, т. 15 3-е изд. - С. 459-462 (Рус.) . - "Советская энциклопедия", 1981.

код для вставки
Данный текст может содержать ошибки.

скачать

© Надо Знать
написать нам